≒52%(73%)一次評価項目pCR心毒性は変わらない。下痢はLapが入ると増えるというのは当然。全例でFISH/CISHでHER2増幅を見ているが、HER2mRNAの発現が低いケースはpCR率が低い。これは目新しい知見かもしれない短評:いまだに代用エンドポイントとしては怪しいpCRを一次評価項目とした研究結果の発表が相次ぐ。approvalをお墨付きのように振り回すのはこちらの研究者も同じだな。どの程度pCRを改善すればDFSの改善に結びつくのかも分からないのに、こんな研究ばかりしていても患者さんのベネフィットに結びつかないのではないか。そもそもGeparTrioではpCRが改善しなくても治療戦略により予後改善が示唆されているので、今後はこの方向での研究をするべきか。Minckwitzらのアンスラサイクリン-タキサンベースのPSTを行った臨床試験6,377名のデータを集めて抗腫瘍効果と予後の関連を検討した貴重な論文を読んでみました。2012;30(15):1796-804pCRの定義において、腫瘍残量が最も少ない定義の予後予測力が最も強い。これは当たり前とはいえます。Table2OSのイベント数が少ないために決定的なことは言えないものの、OSのハザード比がDFSと同じかそれよりも高い傾向があるようにも見えます。A(この論文の定義では、ER/PR陽性でNG1か2)の場合には、pCRとnonPCRでDFS,OSは差がありませんでした。ER/PR陽性でHER2陽性の場合にも、同様な結果でした。なったケースの方が良い傾向にあったことでしょう。イベント数が11のため、未成熟なデータではあります。Table3ER/PR陽性/NG3の場合、ER陰性/PR陰性/HER2陽性もしくはHER2陰性の場合には、DFSでハザード比が4から8程度、OSで5から14程度と著明な改善を得ています。この論文からわかったことは、pCRがよい予後因子となるのは主にER陰性のケースであることです。Lancet)ことに留意する必要があります。余談ですが、この論文のcommentaryで、ミシガンのD.Hayesらは化学療法が必要になるケースのほとんどで術後化学療法が標準であると述べていました。個人的には全く同感です。本論文に関して、ルミナルAの予後が悪すぎるのではないか(5年DFSが80%強)、というご指摘を頂きました。その時には即答できませんでしたが、論文を振り返ってみると、対象となっているのがcN0とcN1以上が半々で、neo-adjuvantが必要なケースであることを考慮すると、悪すぎるとまでは言えないのではないかとも思えました。忙しさにかまけてブログをアップしていないと、学会で最近ブログどうしたのと聞かれることが多くなります。いかんいかん、で梅雨も明けそうというのに2月の話題に戻ります。2月に、第12回西東京乳癌フォーラムで“なぜエビデンスは我々を騙そうとするのか”という、ちょっとキャッチーな演題名で講演をさせて頂きました。プレス・臨床医など)によって異なること、われわれは臨床医としてエビデンスをどのように解釈するのが患者さんにとって最善であるのかといった観点でお話をさせて頂きました。B28試験(術前化学療法のpCRの解釈)を例にとってお話させて頂きました。この講演の内容が乳癌学会でのサテライトシンポへと続いていく訳ですが、そのお話は後ほど。加えて、中間解析結果をどのように解釈すればいいのか、というお話しもさせて頂きました。会場にはI理事長もお運び頂いたたうえにコメントまで頂戴しまして光栄でした。懇親会でもディスカッションが弾み、大変勉強になりました。乳がん学会のトピックその3-胃がんと乳がんは同じですか。術前化学療法の演題を見ていました。Dという薬が3週ごとに40mg/m2、Tという薬が80mg/m2で2週間というレジメで、pCRが○○%だったので、標準治療と同じくらいの効果ですという演題でした。この研究自体がすばらしいとかくだらないとかいう事はさておきます。「Dの3週ごと40mg/m2という量は、再発抑制効果が証明されているのですか?」と質問したところ、「胃がんで効果が証明されている量なので、これを使いました。あ然としてそれ以上質問をする気が失せたのですが、ここで問題(疑問)です。1そもそも術前術後の化学療法の目的はなんでしょうか。2胃がんで効果が証明されたというその効果の指標はなんでしょうか。3その効果が乳がんの再発を防ぐという効果に翻訳できるのでしょうか。4pCRをエンドポイントとして臨床試験をするのは、適切なのでしょうか。万一発表された方がこのブログを見る機会があったら、患者さんのためにも以上のことを良くお考えになって下さい。学会pCRを目的として術前化学療法を行うことは適切か?その3もう一つ根本的な問題点として、pCR率をどの程度改善すれば、どれくらい生存率が改善されるのかがわかっていない事も、pCRをエンドポイントとして臨床試験をする上での大きな障害なのだと思います。“この新規レジメはpCR率が50%なので、優れています。”といっても、この新規レジメが例えばACよりも生存率のハザード比が何%良いのか、皆目見当がつかないわけです。(誰か知っている人がいれば、メール下さい。2%.“という文が根拠の提示なしにのっていますが、これが本当であれば、5%の改善を示すには、30%くらいのpCR率の上乗せが必要になりそうです(だいたい)。これが本当なら、ハーセプチンクラスの薬剤が必要ですね。pCRは代用エンドポイントとして不十分であり、pCRをエンドポイントとして、新しい有効なレジメを見つけるために臨床試験をするのは臨床的な有用性が低い、という結論になります。反対に、たいしてpCR率が改善されないのであれば、そのレジメは生存率をほとんど改善しないので捨てるべきだ、という風には使えるかもしれませんが。pCR率が標準レジメと同じでも生存率を改善するような新規レジメがある可能性も否定できません。考えると、ますますpCRをエンドポイントとして臨床試験をすることに意義を見出すのは難しく思えます。迅速に有用な新規レジメを見つけることができるに越したことはありません。従来からの手法が最善といえるのではないでしょうか。これに、効果予測因子を探索する系を乗っけることができれば、なお良いですが。結果が出るまでの期間を短くすることはできます。これはこれで倫理的な問題点が全く無いとはいえないのですが、その点については、また。医療pCRを目的として術前化学療法を行うことは適切か?その2新規レジメを開発する際に、pCR率をエンドポイント(主要評価項目)としてよく臨床試験が行われます(いました?)。私もそういった臨床試験に参加していた時期はあります。B27試験の結果から考えてみたいと思います。この試験は、術前化学療法として、ACとAC-DTXを比較した試験です。(ややこしいので、もう1アームのAC-手術―DTXについてはここでは触れません。)pCR率は、AC単独の13%からACにDTXを追加することにより26%となりました。相対値で100%、絶対値でも13%という著しい改善です。それに対して無再発生存率はわずかに相対値で10%、絶対値では3%という改善にとどまりました。全生存率は相対値で3%、絶対値では0%の改善です。この試験においては、pCR率が改善するほどには、生存率が改善しなかったということが言えます。pCRにこだわる意味があまり無いことを示した臨床試験の結果だったと思います。試験として非常に興味深い現象であることがわかり、臨床面のみならず研究面でも注目されています。pCRになった場合には、ならなかった場合と比較して、どのくらい予後が良いのかを確認してみました。生存率は85.7%でした。“と言えるほどのインパクトのある数字とはいえないのがわかります。えっ?pCRになったので治るって説明されている?うーん。85%治ります、といわれても高いのか低いのか、何ともいえないでしょうね。pCRにならなかった場合の5年無再発生存率は76.9%。差があると言っても絶対値では10%切る位ですので、pCRにならなかったと言って悲観するほどでもありません。pCRの予後予測因子としてのパワーは、過大評価されていると個人的には考えます。術前化学療法を行う意義は小さく、患者さんにとってメリットは無いと考えます。今日研究会に行ってきました。思いがけず術前化学療法の話題になっていましたが、気になったのは、”術前化学療法だから、pCRをねらってうんぬん”という様な言葉が聞かれたことです。現状pCRになろうがなるまいが、だからなんなんっていう意味しかないはずなのですが、今回は次回以降の前フリとします。術前化学療法は患者さんの役に立っているのか?その4術前化学療法の問題点として、術前組織診の限られた標本でしか原発巣の病理学的な検討を行えないこと、もともとのリンパ節転移の状況が正確には把握できないこと、腫瘍が縮小し非触知となった場合には乳腺部分切除の際に切除範囲を決定しにくいこと、などが挙げられます。腋窩リンパ節転移の状況(=転移再発のリスク判断)が分からずに、レジメを決めなければならないのが、第一の問題と考えます。一時は術前化学療法といえば、ステージに関わらずアンスラサイクリン+タキサンを使用したり、標準治療とかけ離れたレジメが使用されることがありました。私も当時はそれが妥当と思っていましたので、以前はその様な臨床試験に参加したことがあります。術後に行う化学療法を術前に行っても生存率は同じ、という所から始まった治療なのに、術後治療として使用しないようなレジメが術前化学療法に使用されることは本来ありえないはず、と現在では考えるに至りました。具体的に言えば、腋窩リンパ節転移が無い場合には、タキサンの追加効果が絶対値で見ると低いため術後療法では頻用しないのに、術前化学療法だと腋窩リンパ節転移の状況に関係なく使用されるのはなぜか?過剰治療なのではないか、ということです。この点をよく理解している施設では、いち早くセンチネルリンパ節生検を行ってから治療方針を決定するようになりました。腋窩リンパ節転移がある場合には、アンスラサイクリン+タキサンを術前に行っても良いという判断がこれでできる事になります。手間を惜しまなければ、大変スマートなやり方だと思います。一つは、乳房切除後の放射線治療の適応についてです。治療を行うことが標準となっています。問題点の一つであると考えます。術前化学療法を行うことにより、乳房温存率が上昇するということ、これだけなのではないでしょうか。術前化学療法が術後化学療法に比べて優れている点はほとんどないのではないでしょうか。劣っているともいえませんが。術前化学療法で3cmの腫瘍が2cmになった場合には、より切除範囲が小さくなり、質の高い温存手術ができるという考え方はあります。質の高い温存手術と言うのは、切除範囲もさることながら腫瘍のできる部位に左右されるところが大きいので、3cm前後の腫瘍に積極的に術前化学療法を勧めるのが良いかどうかは難しいところです。術前化学療法を行っても、温存手術が可能にならないような場合も、あまり良い適応では無いと考えます。乳頭乳輪直下に腫瘍が広くおよぶ場合です。乳管内進展部分が化学療法で消えないことが懸念されます。余談になりますが、先日乳癌学会でお会いした先生によれば、HER2陽性乳がんに対してHerceptinとFE75C→Taxaneを併用した場合には、石灰化のある範囲もがん細胞が消えている場合が結構あるとの事でした。この場合も石灰化のある範囲は手術で切除されるというお話であったので、やはり広がりがあまりに大きい場合には美容的な事を考えると難しいのかもしれません。それでは、術前化学療法の問題点とは何でしょうか。メッセージを入力してください。