今年のサンアントニオは暖かかったです。行きのロスからサンアントニオの飛行機で眠らない様にしたら、時差ボケも軽かったのはラッキーでした。今年は臨床検体を使った研究の発表が増えていましたが、手法の理解は難しいうえに結果が確定的なものでないので、消化不良な感じが否めませんでした。基礎のセッションになると人がぞろぞろ居なくなるのもわかります。TILとハーセプチンの効果をみた研究が発表されました。背景や方法など・FinHER試験(n=209)の検討では、間質の腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の程度が高ければ、ハーセプチンの効果が高いと報告されている。・そのため、N9831の945人を対象として、予後因子ならびに予測因子になっているかを検討した。・AC-TvsAC-T同時併用ハーセプチンの比較試験の症例が対象。中央値6.9年フォロー。RFSがエンドポイントで、カプランマイヤーは元のポピュレーションのものを良く反映している。TILはガイドラインに則って測定し分類。・TILが高いのは94例で全体の10%くらい。ER陰性の傾向だった。0.49(0.35-0.60))。・また、多変量解析では、化学療法単独群ではHR0.19(0.06-0.61)とTIL陽性症例で良かったが、ハーセプチン群ではHR1.01(NS)であった。・治療群とTILの交互作用を認めたp=0.042。90%)ことで検出できなかった可能性があります。少なくともTIL陽性の方がハーセプチンの効果が高くなるという事はなさそうな印象でした。・FINHERはさらに症例数が少なかったわけで結果もfragileなため、そちらは一旦忘れてもよいのかもと思いました。trialHER2陰性進行・転移乳がんの一次治療としてベバシズマブ+化学療法を行ったケースを対象として、二次治療以降で化学療法単独と化学療法+ベバシズマブ併用を比較したランダム化比較試験(n=494)。一次評価項目はPFS。384イベントで層別化HR0.75を両側α0.05、β0.2の条件で検出できるデザイン。monthsに延長した。化学療法はカペシタビンが約60%。二次治療以降でもベバシズマブ併用によりPFSが伸びるという、セカンドラインでの臨床試験をなぞった結果。目新しい知見ではない。OSにαは割り当てられていないようだが、もし勝つ様ならば営業的には棺桶から復活するのか、ベバシズマブ。してこんな試験デザインなのか。興味はなかったのですが、勉強する機会があったので、業務報告的に。当初は290名がランダム化される予定であったが、BEVがFDAから認可取り下げになったため、185名登録時点で試験中止となった。そのため、そもそもの統計学的仮説に対しては、パワー不足である。結果:PFSで有意にカペシタビン群が優れていた。(0.27–0.55)。OSにはαは割り当てられていないものの、同様の傾向が観察された。0.26–0.69)。疑問点:第III相とのことですが、標準アームはBEV単独群のようです。BEV単独群の有用性が確立されていないにもかかわらず、なぜこれが標準アームとして許容されたのか理解が困難。考察:アバスチンにOS改善効果がない=患者さんにとってのメリットがほとんどないことを考えると、ドセタキセルがSD以上の時にカペシタビンに乗り換えるのか、PDになるまで経過をみるのかを比較した試験なのか。副次評価項目のOSでもカペシタビン群がかなり良い傾向にあるが、なぜこんなにOSで差がつくのかも良くわからない。感想:試験治療群が有意に優れていた場合でも、それが標準アームになると言えない試験デザインは倫理的と言えるのか。参加された患者さんが気の毒になる試験。BOLERO2について最近医療統計の勉強を少ししていることもあり、論文を読むと統計学的事項が結構いい加減に記載されているように見えることに気付く。BOLERO-2試験。これは、エキセメスタンにmTOR阻害薬を併用する効果を調べるRCTで、一次評価項目はPFS、二次評価項目はOS。論文化されているのはPFSだけであるためか、NEJMの文中に統計学的事項はPFSに関してしか記載されていない。この試験は予定された中間解析でPFSでの有益性が証明されために早期終了となっているのだけれど、中間解析で止める条件が論文には記載されておらず、appendixを取り寄せないとわからない。Appendixを読むと、PFSは片側の累積有意水準がp<0.025(これはさすがに本文中にも記載あり)、Lan–DeMetsのα消費関数によるO’Brien–Flemingタイプの有益性による中止限界がp<0.0038(これが記載なし)に設定されていること、全イベントの約60%時に中間解析が予定されていたことがわかる。論文中に記載されているのは、p<0.0001と何とも大雑把。そもそも中間解析で止めるべきp値0.0038が記載されていないとはいえ、こんなんで良いのだろうか。designでPFSが有意になった時にだけ片側の累積有意水準をp<0.025で検定することが書かれている。これで、全体のαが片側2.5%に保たれることはわかる。OSは中間解析を含めてどこにどのようにαが分配されているのかがわからない。そればかりか、肝心の最終解析時にαがどれだけ残っているのかもわからない。論文化を待つしかないのかも。プロトコールには中間解析含めて最大3回まで検定することと、中間解析でストップするとしたらこんな場合なんてことが書かれているが、OSは実際には4回検定されているようだ。何でか?アップしたテーブルには、最終解析のp=0.1426と書いてあるので、何となく惜しいみたいにも感じるが、そもそもの有意水準が大きくても0.025なので、どうなんだろう。OSについてはわからないことだらけなので、論文が出てからまたよく考えてみるとしよう。参加せずともFBなどで新鮮な情報をどんどん得ることが出来ているのはすごいことだなと思っています。今年のプレナリーでは、閉経前ホルモン受容体乳がんの術後療法での有用性を示すデータが発表され、直ちにNEJMにオンラインで掲載されました。10.1056/NEJMoa1404037まず対象を見てみましょう。TEXTとSOFT試験の統合解析です。treatment.と、二つの試験で対象が異なっていることに留意は必要かもしれません。この二つの試験を統合して、LHRH+EXEとLHRH+TAMが今回比較されました。TAM単独群は今回の検討から外れています。統計学的解析に関してです。プライマリーエンドポイントはDFS。DFSイベントがあれば、両側アルファ0.05ならびに84%の検出力で、ハザード比0.75の差を検出可能ということでした。OSにはアルファが割り当てられていないことがわかります。これが本解析であり、中間解析は予定されておらず、従って行われなかったとのことです。P<0.001)と、閉経後乳がんのアロマターゼ阻害薬と比較すると高めの治療効果が報告されています。論文を読んだところでは、対側が9vs27、局所が9vs30でHRの推定値はこれらに引っ張られているために少し良く見えているのかもしれません。閉経後乳癌のデータから考えると、個人的な感覚では、治療効果の推定値はHR0.8くらいではないかと思います。副作用は閉経後乳がんから類推できる範囲だったと記載されています。ABCSG12試験ではDFSの差がなかったのに、この試験では差が検出されたのか、という事ですが、個人的にはABCSG12ではDFSの差がたまたま検出されなかった=βエラーではないかと思っています。その理由として、閉経後乳がんではすべからくアロマターゼ阻害薬の治療効果がDFSで上回っていたこと、STAGE試験でANA群の奏効率が高かったことを挙げたいと思います。ところで、ASCO時点ではなぜかこんな良いデータにもかかわらず、LHRH+EXEはかなり控えめにオプション扱いに止められているようです。HR0.72ならば、オプションでなくて標準治療にすべきくらいの文句ない治療効果ではないでしょうか。Hudisもビデオで言っていましたが、TAMがTAM+LHRHを上回る可能性がまずないので、アメリカの標準がTAM単独だからTAMと比較していないのでオプション扱いだというのはあまり意味がない議論に思えます。PFSとは異なって、DFSは真のエンドポイントになりますので(もちろんOSの方が重要でしょうけど)、OSで差がなかったことがこの時点で重要とは思えません。そんな事を言ってしまったら、閉経後乳がんでアロマターゼ阻害薬は標準治療といえないという結論になってしまいます。P=0.37)といったところが響いている、といったところでしょうか。OSはいずれの試験でも検出力不足ではありますが。本試験とABCSG12試験との大きな違いを挙げると、治療期間があちらは3年でこちらは5年というところでしょうか。使用しているアロマターゼ阻害薬の違いは、斟酌するような問題とは思えません。S1をみると、HER2ではheterogeneityが明らかにあるのですね。無視されたのかわかりません。それにしてもパテントが切れたこの薬、閉経前乳がんの保険適応の申請をしてくれるでしょうか。開発した会社のHPでの能書きは以下の通りなので、大丈夫だと思いますが。会社から文句が来そうだな。22,982名の個人レベルのメタ解析@10年。65%はゾレドロン酸のデータ。メタ解析で行われるいくつもの検定をどうとらえるべきなのか(有意水準を何%と考えるべきかなど)、気になっていたのであちこちで聞いて回ったところ、検定は便宜的に行われるものであって、2P<0.05にこだわる必要はないとのこと。この研究結果の場合には、基本的には結果を仮説提示的ととらえて、閉経後乳がんで検証試験の結果を待つのが妥当に思える。検証試験はなされているのだろうか。ところで、この治療効果が確かだとして、すべての閉経後乳がんの術後にBisを勧められるかというと、全死亡約2%の改善に対して払うコストの顎骨壊死約0.5-1%を許容できるかは微妙。再発リスクの高いケースは現時点でも検討の対象になるかもしれない。AIは<1%とほとんどない。66%と有意差はなかった。9.9月)とdasatinib併用で延長が示唆された。PFSが延長したのは偶然と考えるのが無難。ERの遺伝子変異について乳がん原発巣におけるER遺伝子の変異は0.4%と2012年のTCGAで報告されている。この研究では、249腫瘍におけるERの遺伝子変異を検討したが、その内ER陽性の37症例の原発巣と転移巣での遺伝子変異の比較を行った。ESR1遺伝子の変異は原発巣ではわずか2%だったが、早期の転移巣では12%に、晩期の転移巣では20%にも上った。TP53、PIK3CA、PTENなど18の遺伝子変異も同時に調べられたが、これらはERの遺伝子変異と異なり原発巣と転移巣の間で遺伝子変異の割合に著明な違いを認めなかった。ERの変異はLBDのhelix12に集積していた。mutationと結論付けられた。内因性のER依存性に発現する遺伝子の転写がE2の非存在下でもE2存在下と同程度になされていた。変異ERは、E2の除去、タモキシフェンやフルベストラントに対し比較的耐性であった。変異ERはフルベストラントによるERの分解に抵抗性であり、E2非存在下でもE2存在下と同様にco-activatorとの結合が見られ、タモキシフェンを加えても変化がなかった。短評:ERの遺伝子変異はかなり以前に報告されていたが、その意義は不明であった。2012年のTCGAの報告では原発巣の変異はほぼゼロであったが、2013年にこの発表を含む一連の研究により転移巣の約15~20%で変異が見られることが報告された。以上の事から、ERの遺伝子変異は転移を来たした後内分泌治療を行っている間に獲得される事、これが内分泌治療抵抗性の一因となっていることが示された。ER遺伝子変異が内分泌治療中に発生するのか、そもそも原発巣にごくわずかにあったクローンが選択されるのかは明らかでない。変異ER依存性に細胞が増殖しているとも考えられるため、下流のシグナルを抑えることにより抗腫瘍効果が得られることが期待される。結果:31%が一年以内に毒性で治療を中止していた。やすさがAIの中止と相関していた(HR1.66-1.91)が、関節痛は相関していなかった。ベースラインで訴えがある症状の数が多いほど途中で中止する危険が高くなっていた。がん患者の関節痛に対して、通常のケアとエクササイズ(週に2.5時間のモデレートエクササイズ)をランダム化して比較した。年齢中央値65才エクササイズ群は、フィジカルアクティビティーが改善し、3%体重が減った。scoreの改善も得られた。NS5年compliance約70%と実薬もプラセボもほぼ同等。(2%ほどプラセボの方が良く、統計学的有意差はあったが、臨床的に有意な差ではない。筋肉痛や関節痛などもANAで有意には増えていなかった。ATACとは違いがあり。短評:EXEの試験と同様にプラセボコントロール。タモキシフェンが比較対象ではない。その理由としては、欧米人女性では血栓症が問題になるからと思われた。controlとの比較ではANAの発症抑制効果がTAMに劣っていることはなさそうであるので、忍容性の点からANA(もしくはEXE)に軍配か。保険適応云々の前に日本人の場合にはよい発症リスク予測方法がないので予防的投与は困難であるが。B32の長期フォローの結果AD(腋窩廓清)とSNBでOSは変わらない。0.5%と変わらない。オカルトメタでは予後が悪い傾向にあった。オカルトメタの症例でも、ADとSNBでOSとDFSは変わらなかったため、ADは勧められないしIHCでオカルトを見つけることも勧められない。mastectomyを受けた。0.8-1.34)遠隔転移の増悪率は手術をした群で高かった。一次治療として、手術(→薬物療法)もしくは薬物療法(ちょっとややこしいデザインの様だったが、スライドが手元にない)N=278結果:25%で温存療法が行われていた。半数が骨転移だけOSは手術群で4か月ほど良い結果であったが、有意差はなかった。単独の骨転移で手術群が良く、多発の肺・肝転移で手術群が悪い傾向にあった。短評:現時点ではStIV乳がんへの局所コントロール目的以外の手術は否定的。日本でのJCOGstudyを含めていくつか他に試験が走っていることが紹介された。将来的には、メタ解析によりエフェクトサイズの精密な見積もりと治療効果が大きいと思われるサブセットが明らかになることが期待される。n-に対する術後療法としてのH+PwのPII試験。NCCNで83.3%再発リスクが低いと思われるpopulationで毒性の低いレジメの有用性を検討した試験。アンスラサイクリンによる心毒性を避けるためか。PII試験としている。5%1600人年のフォローで最終解析の予定だった。結果:追跡期間中央値3.6年、1435人年時点の三次中間解析の結果で、IDMCが発表を勧告した。3.2%(asymptomatic)と受容できる範囲。背景として67%がHR+。短評:RCTが行いにくいpopulationでのPIIで臨床的な意義がある。追跡期間が短くイベント数が極端に少ない時点での発表となったため、経過を追っていくとイベントがいくつか増えるだけで一気にDFSが下がってしまう可能性があるので、要注意ではある。n=3509を対象としたPIII試験。有意差なしサブグループでheterogeneityはなかった。副作用としては高血圧がBEV群で多かった。発症率(~2%)は少なかったが、心不全や出血などの重篤な副作用も多かった。短評:バイオマーカーの研究もしてるそうだけど、しんどいでしょうね。進行再発でもOSの改善がないので、“アバスチンはレスポンスを急ぐ時以外には使用を勧めない”。いうのがアメリカでもやっとコンセンサスになって来ているようだ。2:1にランダム化していることから、勝ちを相当に意識した試験。improvementHR1.01短評:進行再発乳がんで1000例を超える規模の相当気合の入った試験でしたが、結果はペケ。乳がん治療ではほとんどお呼びでなさそうです。術前化学療法S1-01NeoALTTO原発性HER2陽性乳がんに対する術前化学療法の研究(N=448)。≒50%3.77年フォロー時点での生存期間の発表。blockadeで上昇した。今回は生存期間の解析であるが、症例数が少ないためにHR0.78を検出するパワーが20%しかない。EFS・OSともにHR陰性でL+H群の生存率が良い傾向に見えるが、有意差はなかった。PCRの比較では、ホルモン受容体陰性でEFS・OSともに差が開いていたが、これは目新しい所見ではない。いずれにせよ、コンビネーション群により生存期間が改善するかどうかを見るには、ALTTO試験の結果を待たなければならないというのが結論らしい。短評:であれば、検出力が著しく不足していることを研究者自らが強く認識していたにもかかわらず、何故群間ごとのEFS・OSの解析・発表を行ったのかがよく理解できなかった。こんなデータでも、日本のプレスは“HER2陽性乳癌にトラスツズマブとラパチニブの併用は3年EFSが単剤に比べて良い傾向を示す【SABCS2013】”て書いてますね。どれどれ、やはりグラクソ・スミスクライン株式会社が協賛してるサイトだな。B07(N=128)DTX+Carboに以下の抗HER2治療を追加してpCRの違いを見た試験。