それらを総合して見るとき、B−RAF細胞内信号伝達系が腫瘍発生に深く関与しており、B−RAFが、抗癌剤の重要な標点になるということを確認することができる。それらの薬学的に許容可能な塩を提供するものである。それらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む腫瘍予防用及び腫瘍治療用の薬学的組成物を提供するものである。腫瘍を患うか、患う危険がある個体に投与する段階を含む腫瘍を予防または治療する方法を提供するものである。図面の簡単な説明0009A375P細胞株の異種移植モデルにおいて、化合物2II投与後、抗癌効果を、移植後日数による腫瘍サイズで示したものである。G1は、賦形剤対照群、G2は、試験物質20mg/kg/日投与群、かつG3は、試験物質50mg/kg/日投与群を示す。前記置換基は、ハロゲン、C1−C4の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、C1−C4アルコキシ、トリプルオロメチル、ヒドロキシ、アミン、C1−C4アルキルアミン、ニトロ、アミド、C1−C4アルキルアミド、ウレア及びアセチルからなる群から選択されたものでもある。それらの薬学的に許容可能な塩でもある。0020前記「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはIでもある。0021前記「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシまたはt−ブトキシでもある。0022前記「アルキル」は、炭素原子の特定数を有する直鎖または分枝された脂肪族炭化水素基を意味するものであり、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはt−ブチルでもある。0023前記「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、インダニルまたはビフェニルでもある。0024前記「ヘテロアリール」または「ヘテロシクロアルキル」は、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、ピペロニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、フェニルピペリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジル、ピペリドピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリドニル、2−オキソピレラジニル、2−オキソピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジニルまたはオキサゾリジニルでもある。groups)のうちからも選択される。他の具体例において、前記化合物は、下記の化学式IまたはIVのうちいずれか一つでも表示される:00260027記化学式でX、n、R1、R2、R3、R4及びR5は、前述の通りである。0028さらに他の具体例において、前記化学式Sで表示される化合物は、2−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(1I)、2−エチル−5−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(2I)、2−ベンジル−5−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(3I)、2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(4I)、2−エチル−5−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(5I)、2−ベンジル−5−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(6I)、2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(7I)、2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(8I)、2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−6−メチル−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(9I)、2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(10I)、2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(1II)、2−エチル−5−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(2II)、2−ベンジル−5−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(3II)、2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(4II)、2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(5II)、2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−6−メチル−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(6II)、tert−ブチル−6−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン−2−カルボキシレート1,1−ジオキシド(7II)、2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(8II)、4−フルオロ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(1III)、4−メトキシ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(2III)、4−メチル−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(3III)、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(4IV)、3−フルオロ−N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(5IV)、4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(6IV)、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−ヨードベンゼンスルホンアミド(7IV)、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(8IV)、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(9IV)、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(10IV)、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド(11IV)、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−3,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド(12IV)、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ナフタレン−2−スルホンアミド(13IV)、N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(4III)、4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(5III)、4−メトキシ−N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(6III)、N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(7III)、N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(8III)、3−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(9III)、N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ナフタレン−2−スルホンアミド(10III)、4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(11III)、4−メトキシ−N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(12III)、N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(13III)、N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ナフタレン−2−スルホンアミド(14III)、4−フルオロ−N−(3−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(15III)、4−メトキシ−N−(3−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(16III)、4−メチル−N−(3−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(17III)、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(28IV)、4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(29IV)、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−ヨードベンゼンスルホンアミド(30IV)、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(31IV)、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(32IV)、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(33IV)、3−フルオロ−N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(34IV)、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド(35IV)、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−3,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド(36IV)、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ナフタレン−2−スルホンアミド(37IV)、N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(18III)、3−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(19III)、4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(20III)、4−メトキシ−N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(21III)、N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(22III)、N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ナフタレン−2−スルホンアミド(23III)、4−ヒドロキシ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(24III)、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(45IV)、4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(25III)、4−ヒドロキシ−N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(26III)、N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(27III)、4−ヒドロキシ−N−(2−((4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(28III)、N−(2−((4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチルベンゼンスルホンアミド(29III)、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(51IV)、N−(3−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(30III)、及び4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(31III)からなる群から選択されたものでもある。それらの薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。0030具体的には、前記製造方法を下記反応式1のように示すことができる。00310032前述のところで、A、B及びXは、前述のところで定義した通りである。reaction)条件を基に反応させるものでもあり、Pd(OAc)2触媒の下で反応させることができる。各段階は、必要によっては、精製する段階をさらに含んでもよい。前記段階4で塩基は、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)でもある。それらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む腫瘍予防用及び腫瘍治療用の薬学的組成物を提供する。それらの薬学的に許容可能な塩を含む組成物の用途を提供する。0036前記「薬学的に許容可能な塩」は、患者に比較的非毒性であって無害な有効作用を有する濃度でもって、この塩に起因した副作用が、化学式Sの化合物の良好な効能を落とさない化学式Sの化合物の、いかなる有機または無機の付加塩も意味する。リン酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコン酸、コハク酸、タルタル酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、シュウ酸、(D)または(L)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、サリチル酸、クエン酸、ベンゾ酸またはマロン酸などを使用することができる。それら塩は、アルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩など)及びアルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩など)などを含む。酸付加塩としては、アセテート、アスパテート、ベンズエート、ベシレート、ビカーボネート/カーボネート、ビスルフェート/スルフェート、ボレート、カムシレート、シトレート、エジシレート、エシレート、ホルメート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルクロネート、ヘキサフルオロホスフェート、ハイベンゼート、ヒドロクロリド/クロリド、ヒドロブロミド/ブロミド、ヒドロヨージド/ヨージド、イセチオネート、ラクテート、マレート、マリエート、マロネート、メシレート、メチルスルフェート、ナフチレート、2−ナフシレート、ニコチネート、ニトレート、オロテート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ホスフェート/水素ホスフェート/二水素ホスフェート、サッカレート、ステアレート、スクシネート、タルトレート、トシレート、トリフルオロアセテート、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛塩などが含まれ、それらのうち、ヒドロクロリドまたはトリフルオロアセテートでもある。それらの薬学的に許容可能な塩は、タンパク質キナーゼを抑制し、腫瘍細胞の増殖を抑制することができる。beta)からなる群から選択された1以上のものでもある。それらの薬学的に許容可能な塩を腫瘍を患うか、患う危険がある個体に投与する段階を含む腫瘍を予防または治療する方法を提供する。疾患程度によっても異なる。希釈剤または賦形剤を使用して製造される。カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、このような固形製剤は、1以上の本発明の化合物に、少なくとも1以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース(sucrose)、ラクトース(lactose)またはゼラチンなどを混ぜても調剤される。単純な賦形剤以外に、マグネシウムスチレートタルクのような潤滑剤も使用される。しては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが使用される。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール(Witepsol)、マクロゴール、トゥイーン(tween)61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用される。0044以下、本発明について、実施例により、さらに詳細に説明する。それら実施例は、本発明について例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲は、それら実施例によって制限されるものではない。下記の反応式2及び3に示されているように、次の工程により、化学式IないしIVの化合物を製造した。0046イミダゾオキサゾール化合物を合成する方法は、下記反応式2の通りであり、前記化学式IないしIVの化合物を合成するためには、核心中間体である化合物5を合成することが重要である。00470048試薬及び条件:i)CH3CN、THF、rt、24時間;ii)TiCl4、トルエン、還流;iii)4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、セシウムカーボネート、DMF、80°C、16時間;iv)オキソン、メタノール、H2O;v)N−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドまたはN−アミノエチルサイクリックスルホンアミド、DIPEA、DMSO、80°C;vi)BBr3、ジクロロメタン。00492−アミノオキサゾール(2)を、α−ブロモ−4−フルオロアセトフェノンとエチルアルコールとの下で還流し、16時間反応させて環状化させ、アンモニア水を利用し、結晶化を介して、3回化合物を合成した。そのように合成した化合物3を、ヘック反応条件を基にして、Pd(OAc)2触媒下、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンと、80°Cで36時間反応させた。該反応が終結した後、カラムクロマトグラフィを利用し、メチルチオピリミジニル化合物4を得た。そのように合成された化合物4を、オキソンを利用し、常温で一晩中反応を介して酸化させ、カラムで精製し、核心中間体である化合物5を合成した。ジイソプロピルエチルアミン下において、N−アミノエチルサイクリックスルホンアミドあるいはN−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドをDMF溶媒に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン下で、80°Cで5ないし10時間撹拌し、化合物I、II及びIVを得た。このうち、メトキシ化合物は、メチレンクロリドに溶解させ、−78°Cに冷却させた後、BBr3を徐々に滴加して30分撹拌させた後、温度を常温に上げ、12時間脱メチル化させ、ヒドロキシル基を有する目的化合物を合成した。0050〔製造方法2〕イミダゾチアゾール化合物を合成する方法は、下記の反応式3の通りであり、2−アミノチアゾール(2)を使用すること以外には、反応式2と同一に進めた。00510052試薬及び条件:i)エチルアルコール、還流、一晩中;ii)4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、セシウムカーボネート、DMF、80°C、16h;iii)オキソン、メタノール、H2O;iv)N−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドまたはN−アミノエチルサイクリックスルホンアミド、DIPEA、DMSO、80°C;v)BBr3、ジクロロメタン。0053各段階の化合物は、下記の実施例に示した。0054〔実施例1.〕6−フェニルイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(反応式2の3a)アセトニトリル(120mL)に2−アミノオキサゾール(反応式2の2、4.7g、47.4mmol)とα−ブロモ−4−アセトフェノン(10.8g、49.9mmol)とを加え、室温で48時間撹拌した。TLCにより、反応終結を確認した後で濾過した。生成された固体をトルエン(100mL)に入れた。懸濁溶液に、チタンクロリド(1Mジクロロメタン溶液)20mLを0°Cで徐々に加えた。反応溶液を20時間還流、撹拌する。該溶液を、本来体積の半分に濃縮した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を、無水Na2SO4を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、結晶状態の目的化合物6−(4−フェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(3a)を得た。158.1,154.4,134.9,132.6,127.7,125.7,121.9,119.6,111.5,104.2.〔実施例2.〕5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−6−フェニルイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(反応式2の4a)6−(4−フェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(前記化合物3a、8.26g、37.8mmol)、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(9.09g、56.6mmol)、セシウムカーボネート(18.44g、56.6mmol)、酢酸パラジウム(1.71g、7.6mmol)、トリフェニルホスフィン(3.96g、15.1mmol)をDMF(80mL)に加え、80°Cで36時間撹拌した。TLCにより、反応終結を確認した後、常温に冷却し、EtOAc(200mL)と蒸溜水(250mL)とを加えて層を分離させた。水層をEtOAc(100mL)で3回抽出した後、該水層を廃棄した。有機層を、塩水(saline)(100mL)を利用して洗浄し、無水Na2SO4を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィの方法によって精製し、結晶形態の目的化合物6−(4−フェニル)−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(4a)を4.37g得た。172.4,156.2,156.2,152.7,151.1,134.6,129.2,128.9,128.8,122.2,120.1,112.7,112.0,14.2.〔実施例3.〕5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−6−フェニルイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(反応式2の5a)6−(4−フェニル)−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(前記化合物4a、3.0g、8.8mmol)を、MeOH(300mL)に加えて常温で撹拌しながら、蒸溜水(60mL)中のオキソン(14.76g、97.0mmol)を加えて16時間撹拌した。TLCにより、反応終結を確認した後、減圧蒸溜を介して有機溶媒を除去した。水層にDCM(60mL)を加え、層を分離させた。水層を、DCM(30mL)を利用して3回抽出した後、該水層を廃棄した。有機層を、塩水(50mL)と蒸溜水(50mL)とを利用して洗浄した後、無水Na2SO4を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィの方法によって精製し、結晶形態の目的化合物6−(4−フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(5a)2.69gを得た。165.7,157.5,156.8,153.3,134.1,133.3,130.0,129.5,129.1,129.0,128.3,119.5,117.5,113.8、39.3〔実施例4.〕6−(4−フルオロフェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(反応式2の5c)前記化合物5aのような実験方法で合成した。171.1,165.7,157.3,157.0,154.2,151.7,131.0,130.9,129.9,123.1,119.4,117.4,116.4,116.1,114.2、39.2〔実施例5.〕5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール(反応式3の5d)前記化合物5aのような実験方法で合成した。トルエン(5mL)を加えて濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、有機溶媒層をMgSO4で乾燥させて濾過して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ(EtOAc)で精製し、化合物6aを得た。32.67,39.64,46.94;LC−MS:C3H8N2O2Sに対して計算された予測値m/z:136実測値:137(M+1)+〔実施例7.〕ベンジル(2−(5−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)エチル)カルバメート(7a)窒素雰囲気下で、前記化合物6a(0.856g、6.26mmol)を無水DMSO5mLに溶解させた後、60%NaH(0.282g、11.8mmol)を、0°Cで徐々に滴加した。室温に昇温させた後、1時間撹拌した。エチルで抽出し、有機溶媒層を、MgSO4で乾燥させて濾過して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ(EtOAc)で精製し、化合物7a(0.82g)を得た。前記化合物7a(0.82g、2.5mmol)を10mLのメタノールに溶かした後、10%Pd/C(0.40g)を添加し、水素化反応で2時間反応させ、濾過して溶媒を減圧蒸溜で除去する。精製せずに、次の反応に使用した(収率91%)。166.7,136.0,129.7(J=33),116.3(J=90),45.2,40.9;LC−MS:C8H11FN2O2Sに対して計算された予測値m/z:218実測値:219(M+1)+〔実施例10.〕2−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(1I)00630064薄黄色固体:DMSO(5mL)に、化合物6−(4−フルオロフェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール(化合物5c、0.19g、0.50mmol)、2−(2−アミノエチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(化合物8a、0.27g、1.24mmol)及びDIPEA(0.29mL、1.70mmol)を加え、80°Cで8時間撹拌した。前記混合物を常温に冷却し、蒸溜水(10mL)とEtOAc(10mL)とを加え、層を分離させた。水層を、EtOAc(10mL)を利用して2回抽出して廃棄した。有機層を、塩水(10mL)を利用して洗浄した。該有機層に、無水Na2SO4を利用して乾燥させて濾過した。8.52(d,1H,J=4.5Hz),8.08(s,1H),7.61(q,2H,J=4.6Hz),7.13(t,2H,J=8.5Hz),6.91(d,1H,J=4.5Hz),6.55(d,1H,J=5.5Hz),5.81(bs,1H),3.78(q,2H,J=6.1Hz),3.43−3.30(m,6H),2.79(s,3H)〔実施例11.〕2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(4I)00660067前記化合物1Iのような実験方法で合成した。4I(17.5mg、0.1mmol)を3mLMCに溶かした後、−78°CでBBr3(MC中における、1M溶液の0.02mL、0.3mmol)を滴加した。同一温度で30分間撹拌した。エチルで溶解させ、NaHCO3とH2Oとで洗浄し、有機溶媒をMgSO4で乾燥させて濾過した後、カラムクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン=1:2)で精製された化合物1IIを得た。9.56(s,1H),8.12(d,1H,J=5.3Hz),7.56−7.45(m,2H),7.25(t,1H,J=7.9Hz),7.00(s,1H),6.97(d,2H,J=1.5Hz),6.84−6.80(m,1H),6.41(d,1H,J=5.3Hz),3.71−3.62(m,2H),3.48−3.23(m,4H),3.16(t,2H,J=6.0Hz),2.60(s,3H)〔実施例13.〕2−エチル−5−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(2II)00720073前記化合物1IIのような実験方法で合成した。9.58(s,1H),8.11(d,1H,J=5.4Hz),7.56−7.45(m,2H),7.25(t,1H,J=8.0Hz),6.99−6.80(m,3H),6.41(d,1H,J=5.3Hz),3.55−3.49(m,2H),3.44−3.23(m,4H),3.19−3.15(m,2H),2.95(q,2H,J=7.2Hz)〔実施例14.〕2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(5II)00750076前記化合物1IIのような実験方法で合成した。8.55(d,1H,J=5.4Hz),8.04(d,1H,J=5.4Hz),7.30−7.28(m,1H),7.15−7.13(m,2H),6.95(d,H,J=8.1Hz),3.76(t,2H,J=6.1Hz),3.33(t,2H,J=5.92Hz),3.25(s,2H),1.45(s,6H)〔実施例15.〕2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−6−メチル−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(6II)00780079前記化合物1IIのような実験方法で合成した。8.57(d,1H,J=4.5Hz),8.01(d,1H,J=5.4Hz),7.28−7.26(m,1H),7.15−7.11(m,2H),6.88(d,H,J=7.7Hz),6.59(d,1H,J=5.3Hz),3.67(t,2H,J=5.4Hz),3.48(t,2H,J=5.2Hz),3.37(t,2H,J=6.0Hz),2.75(s,3H),1.78(m,2H)〔実施例16.〕2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(8II)00810082前記化合物1IIのような実験方法で合成した。8.85(s,1H),8.14(d,1H,J=5.9Hz),7.78(d,1H,J=4.1Hz),7.47(t,1H,J=7.7Hz),7.17−7.09(m,3H),6.74(d,H,J=6.7Hz),3.88(m,2H),3.60(t,2H,J=7.7Hz),3.44−3.41(m,4H),1.78(m,2H)〔実施例17.〕4−フルオロ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(1III)00840085窒素環境下で、化合物5d(327mg、0.92mmol)、N−(3−アミノエチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(11b、540mg、2.48mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.57mL3.3mmol)をDMSO溶媒(10mL)に添加した後、80°Cで8時間撹拌した。反応が終結すれば、酢酸エチルで抽出し、有機溶媒層をMgSO4で乾燥させ、濾過して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ(EtOAc)で精製し、化合物1IIIを得た。164.2,162.5,160.9,158.2,156.2,151.6,148.0,140.9,132.7,131.7,129.6,126.8,121.0,115.9,114.5,105.7,38.7,29.5;LC−MS:C23H19FN6O2S2によって計算された予測値m/z、494実測値:495(M+1)+〔実施例18.〕4−メトキシ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(2III)00870088前記化合物1IIIのような実験方法で合成した。163.8,162.5,161.4,158.1,156.2,151.6,148.1,142.9,138.0,131.7,130.1,127.0,121.0,115.9,114.4,105.7,55.3,41.7,29.5.LC−MS:C24H22N6O2S2によって計算された予測値m/z:506、実測値:507(M+1)+〔実施例19.〕N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(8III)00900091前記化合物1IIIのような実験方法で合成した。8.05(d,1H,J=5.2Hz),7.73(t,2H,J=7.2Hz),7.59(dd,2H,J=2,J=8Hz),7.47(d,4H,J=7.2Hz),7.06(d,2H,J=8.8Hz),6.31(d,1H,J=5.2Hz),3.79(s,3H),3.39(bs,2H),2.94(brs,2H);LC−MS:C25H21F3N6O3S2によって計算された予測値m/z:574、実測値:575(M+1)+〔実施例20.〕4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(25III)00930094前記化合物1IIのような実験方法で合成した。8.68(s,1H),7.87(t,3H,J=9Hz),7.58−7.45(m,6H),6.97(d,3H,J=6Hz),6.65(d,1H,J=9Hz),3.33(brs,2H),3.22(t,2H,J=6);LC−MS:C23H20N6O3S2によって計算された予測値m/z:492、実測値:493(M+1)+〔実施例21.〕4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(31III)00960097前記化合物1IIのような実験方法で合成した。9.59(s,1H),8.08(d,1H,J=4Hz),7.85(dd,2H,J=4,J=8Hz),7.70(t,1H,J=4Hz),7.45(d,1H,J=4Hz),7.40(t,3H,J=8Hz),7.27(t,1H,J=8Hz),6.98(d,1H,J=4Hz),6.84(d,1H,J=8Hz),6.38(d,1H,J=4Hz),3.31(d,2H,J=4Hz),2.85(q,2H,J=4Hz),1.70(t,2H,J=4Hz);LC−MS:C24H21FN6O3S2によって計算された予測値m/z:524、実測値:525(M+1)+残りの化合物を置換基だけ異にし、化合物1I、化合物1IIまたは化合物IIIのような実験方法で合成した。それによって合成された化合物の例は、下記の表1に開示されている通りである。細胞段階で測定するために、下記のような実験を行った。0101(1)癌細胞株スクリーニングアメリカ国立癌研究所(NCI)(www.dtp.nci.nih.gov)の標準的なプロトコル(http://dtp.nci.nih.gov/dtpstandard/dwindex/index.jsp)により、癌細胞株パネルに対するスクリーニングを行った。L−グルタミンを含むRPMI1640培地で成長させた。マイクロタイタープレートを、試験化合物を添加する前、37°C、5%CO2、95%空気及び100%相対湿度で24時間インキュベーションした。situ)固定し、化合物添加時間(Tz)に、各細胞株に対する細胞集団を測定した。実験化合物を、意図された最終最大試験濃度の400倍にジメチルスルホキシドに溶解させ、使用する前に凍結保存した。化合物の添加時、凍結保存されたものの分取を解凍し、50μg/mlゲンタマイシンを含む完全培地に、意図された最終最大試験濃度の2倍に希釈した。対照群を加えて5つの化合物濃度が提供されるように、4つを、10倍または1/2ログの連続で希釈させる。そのような異なる化合物希釈液100μlの分取を、さらに培地100μlを含む適当なマイクロタイターウェルに添加し、必要な最終化合物濃度を生成した。0102化合物を添加した後、前記プレートを、37°C、5%CO2、95%空気、100%相対湿度で48時間追加インキュベーションした。付着細胞の場合、前記分析を冷たいTCAを添加することによって終結させた。細胞を、冷たい50%の50μl(w/v)のTCA(最終濃度10%TCA)を穏やかに添加し、その状態で固定させ、4°C60分間インキュベーションした。上澄み液を廃棄し、前記プレートを水道水で5回洗浄し、空気乾燥させた。1%酢酸中に、0.4%(w/v)でスルホロダミンB(SRB)溶液(100μl)を各ウェルに添加し、プレートを室温で10分間インキュベーションした。染色後、結合されていない染料を、1%酢酸で5回洗浄することによって除去し、プレートを空気乾燥させた。Trizma塩基で順次に可溶化させ、吸光度を、515nmの波長で自動化されたプレートリーダーで読み取った。懸濁細胞に対し、前記分析が80%TCA(最終濃度16%TCA)の50μlを穏やかに添加することにより、ウェル底に沈澱された細胞を固定させることによって終わることを除いては、該方法は、同一である。Ti>/=Tzに係わる濃度について、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]x100Ti<Tzに係わる濃度について[(Ti−Tz)/Tz]x10001030104前記表2に示したほとんどの黒色腫細胞株において、実験化合物が増殖抑制活性を有するということが分かり(いずれも10μM以下)、それにより、本発明によるイミダゾオキサゾール系化合物またはイミダゾチアゾール系化合物が黒色腫に対して優秀な抑制効果があるということが分かる。0106ATCCから購入したA375P細胞株を、DMEM培養液[10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(penicillin/streptomycin)含む]で、5%CO2存在下で37°Cで培養した。Assay、Promega)を使用した。96(登録商標)(Promega)の指針による。4.0のソフトウェアを使用して計算した。01070108前記表3から分かるように、既存のイミダゾチアゾール系化合物であるP1ないしP5に比べ、本発明の化合物2II,9II,10II、及び化合物12IIないし15IIが、全般的にさらに優秀な増殖抑制効果を有するということが分かり、特に、互いに類似した構造を比較したとき(化合物P1/9II,P2/10II,P3/2II及び化合物P4/12II)、本発明の化合物が、さらに顕著な効果を有するということがさらに明らかに分かる。本発明によるイミダゾオキサゾール系化合物及びイミダゾチアゾール系化合物が、黒色腫細胞株の増殖抑制活性と係わり、キナーゼ酵素活性を阻害させるか否かということを、下記のような方法で調べた。0110反応生物学キナーゼホットスポットサービス(http://www.reactionbiology.com)を利用し、IC50を測定した。Tris(pH7.5)、0.02mMEGTA、0.66mg/mlのミエリン塩基性タンパク質、10mM硝酸マグネシウム及び[33P−ATP](特定活性は、約500CPM/pmol、必要による濃度)と共に、キナーゼ(5ないし10mU)をインキュベーションした。反応が、Mg−ATPミックスを添加することよって開始される。常温で40分間培養した後、前記反応物に3%リン酸溶液5μlを添加し、反応停止させた。Filtermatに滴下し、75mMリン酸で5分間3回、メタノールで1回度洗浄して乾燥させた後、閃光係数を測定した。01110112前記表4に示されているように、本発明による化合物のうち、化合物1II,2II,25III及び31IIIの場合、B−RAF、V600E−RAF及びC−RAFに対する酵素活性抑制効果が優秀であると分かり、それは、GW5074及びベムラフェニブよりするれるということが分かる。予防及び治療に有用に使用されると見られる。前述のB−RAF、V600E−RAF及びC−RAFに対する酵素活性抑制効果が、動物モデルにおいても再現されるか否かということを調べるために、下記のような実験を行った。melanoma)細胞株であるA375P細胞株を皮下投与し、異種移植モデルを作製した後、試験物質(化合物2II)を投与し、抗癌効果を評価するために行った(G1:賦形剤対照群、G2:試験物質20mg/kg/日投与群、G3:試験物質50mg/kg/日投与群)その結果を、図1及び下記表5に示した。14日目及び21日目、試験物質50mg/kg/日投与群(G3)の体重が、対照群(G1)に比べ、有意に低く、試験物質50mg/kg/日投与群の増体量も、賦形剤対照群に比べ、有意に低いように観察された。0118腫瘍サイズ測定結果、全ての試験群間に有意の違いは観察されなかったが、試験物質投与群において、容量相関性あるように、腫瘍サイズ増大が抑制される傾向が観察された。モデルに、2回/周、3週間反復して静脈内投与したとき、試験物質投与群の体重は、対照群に比べ、有意に低いか、あるいは低い傾向を示し、増体量の減少が観察されたが、用量相関性あるように、腫瘍サイズ増大が抑制される傾向が観察された。従って、本発明の化合物が、細胞段階だけではなく、動物試験においても、腫瘍成長を抑制することができるように見られるので、前記化合物が、腫瘍の治療効果及び予防効果を有するということを確認することができた。ページトップへこの技術を出願した法人この情報を共有FacebookTwitterGoogle+LinkedInこの技術を発明した人物この情報を共有FacebookTwitterGoogle+LinkedInページトップへ関連する挑戦したい社会課題この情報を共有FacebookTwitterGoogle+LinkedIn環境にやさしいエネルギーを実現する環境にやさしいエネルギーの実現は、経済成長と環境や健康面への配慮を両立させる社会につながります。発電やエネルギー創出時の環境への影響は、大気汚染などの健康被害にもつながり、また人命にかかわる気...最終更新日:2018/06/13癌(5大疾病)のない社会を実現する癌のない社会を実現すると、全世界の患者約1,750万人を助け、年間約760万人の亡くなる命を救うことができます。2019/10/03)【課題】オレキシン2型受容体作動活性を有する複素環化合物を提供すること。【解決手段】式(I):[式中、各記号は明細書記載のとおりである。