新しい手技である比較ゲノムハイブリダイゼーション法aCGHによる論文も出産率43.8%に留まっています。Fischerらは着床前診断によって妊娠した人のうち87%が出産したと論文の要約で述べています(図17)。本文をよく読むと192人のうち出産できたのは60人ですから、出産率は31.3%です。習慣流産のエキスパートのStephenson教授やGoddijn教授はこの論文に対する反論の手紙を書いています。著者のひとりMunne氏は臨床医ではなく、着床前診断を商業ベースで請け負っている人です。着床前診断が有効ということが宣伝できれば利益が増えるので“利益相反”がある立場ですが、論文にはその記載はありません。着床前診断を繰り返して行ったら何%の人が出産できるということはまだ報告されていません。31.9%-65%です。着床前診断によって流産を少し減らすことはできますが、出産ができなかった人ができるようになる、ということは着床前診断が始まって15年たった今でも証明されていません。数回の体外受精+着床前診断を繰り返して妊娠に至ることになります。オランダのグループによれば自然妊娠による累積成功率は83%であり、着床前診断によってここまで出産にいたることは難しいでしょう。「転座を持つ患者さんが着床前診断によって出産率が改善できるかどうかはエビデンスが不十分である」ということをメタ解析でも述べられています(図18)。名古屋市立大学とセントマザー産婦人科医院(北九州市)は染色体転座に起因する習慣流産(反復流産)患者さんを対象として、着床前診断と自然妊娠を選択した患者さんの出産率を世界で初めて報告しました(文献20)。平均年齢が高かったため、35歳未満の均衡型転座に起因する習慣流産患者37名と自然妊娠を選択した52人の出産率などを2014年7月まで調べました。その結果、初回の着床前診断と自然妊娠ではむしろ着床前診断群の出産率が悪く、累積出産率に差はありませんでした(67.6%と65.4%、表19)。妊娠までの時間もほぼ同じでした(12.4か月と11.4か月)。着床前診断群では流産は有意に減少しました(平均0.24回と0.58回)。その後妊娠に至らない頻度は着床前診断群に多い結果でした(18.9%と3.8%)。着床前診断群では平均2.46回採卵を行い、平均2.16回胚移植を行い、その費用は7956$[約95万円]でした。比較してかなり低額であることを申し添えます。35歳以上の着床前診断を選択した方は24.3%(9/37)が出産できました。自然妊娠が少数であったため、35歳以上については比較ができませんでした。生検や診断方法が古い無作為割り付け試験でないため、両群間のバイアスがありうる症例数が限られるという欠点がありますが、現時点で転座に起因する習慣流産患者における着床前診断の比較試験は他にありません。手術をすると出産できるようになるというのは証明されていません。子宮奇形の診断のために子宮卵管造影法と超音波検査を行います(図20)。子宮大奇形は3.2%にみられました(文献2)。双角子宮と中隔子宮の鑑別のため、MRIを行います。弓状子宮は流産の原因とは考えられていません。実は手術をしなかったらどうなるかという視点の研究はありませんでした。そこで私たちは子宮奇形が診断された患者さんの手術をしない自然妊娠帰結を世界で初めて報告しました(文献2)。起こすことが証明されました。子宮奇形は不育症の原因であるということです。欠損部分が大きいほど有意に流産率が増加しました(p=0.006)。手術を施行しなくても78%の患者さんが出産できるということは重要なことです。手術後の出産率を示した論文をに示します(文献21)。いずれも、手術をしなかったらどうか、という対照のない研究です。そこで私たちは多施設共同で手術をした場合、しなかった場合の比較を調べました(文献22)。(24/28)であり、手術のメリットはありませんでした。(9/13)であり、手術のメリットがあるかもしれません。手術をしない患者さんが少なく、メリットははっきりしていません。欧米で無作為割り付け試験が行われていると聞いています。手術は今のところ慎重に考えるべきと思います。アンチトロンビン、凝固第XII因子活性の測定は必要ありません。抗リン脂質抗体症候群は胎盤の血栓(血がつまること)によって血液の流れが悪くなり流・死産を起こすと考えられています。同様に先天性プロテインC、プロテインS、アンチトロンビン欠損症という凝固抑制因子が減少している人は血栓症を起こしやすく(血栓性素因)、抗リン脂質抗体症候群と同じ機序で流・死産を起こすかもしれないと考えられました。大多数の流産は胎盤ができる前に起こるため、この理論では説明できません。抗リン脂質抗体が初期流産にも関与するのは血栓ではなく、胎盤のもとになる絨毛の増殖を阻害するためです。1990年代に名古屋市立大学においてプロテインC、プロテインS、アンチトロンビン、凝固第XII因子の低下と反復初期流産の関係を調べてみました(文献5)。反復流産患者536人についてそれぞれの因子を調べ、各因子の低下した例と正常例についてその後の妊娠帰結を比較したところ、プロテインC、プロテインS、アンチトロンビンについては低下症例も正常例もその後の流産率に差を認めませんでした。そのため反復初期流産についてはこれらの検査は必要ないと考えます。(4/5)がその後に流産したのに対し、正常例では23.9%の流産率であり、第XII因子の低下はその後の流産の予知因子と考えました(文献5)。この論文の中でXII因子に関しては症例数が少ないため、追試が必要と考えていました。最近、凝固第XII因子活性と遺伝子変異について再検討しました(文献22)。aPTTを用いたループスアンチコアグラントLA陽性の患者さんはXII因子活性が低下することが明らかになりました。前述の研究で「XII因子活性が低い人は流産率が高い」というのはLAの影響をみていたと思われます。そこで、LA陽性の人を除外すると反復流産患者では健常人と比較して遺伝子変異CTが高頻度でしたが、次回妊娠において遺伝子変異もXII因子活性低下もまったく影響しないことがわかりました。XII因子遺伝子CTタイプの人は流産しやすいと言えます。それに対して治療をすると出産率が上昇することは証明されていません。流産しやすい遺伝子が約100個近く報告されています。個々の影響はそれほど大きくありません。XII因子活性は遺伝子型によって活性が制御されています。XII平均活性はCC型126%、CT型89%、TT型65%です。XII活性が80%の人は低くありませんが、CC型であれば低下していることになります。LA-aPTTを測定しないと治療すべき人を取りこぼすことになります。XII活性も遺伝子も測定の必要はありません。プロテインS活性も遺伝子も同様のことが考えられます。ガイドラインでは2014年版から血栓性素因を調べることは削除されました。(P<10ng/ml)と診断されたのは23.4%でした。黄体機能不全のあるなしでその次の流産率を調べたところ、正常群、異常群ともに変わらないという結果が得られました(文献24)。そのため名古屋市立大学ではホルモン療法は原則として行っていません。黄体機能は毎周期ごとに異なるのでこれだけで評価するのは難しいと思われます。プロラクチンとはお乳を分泌するホルモンです。これは非妊時にも脳から分泌されており、高プロラクチン血症は排卵障害をひき起こし不妊症と関係することが知られています。高プロラクチン血症が習慣流産を起こすかはまだはっきりしていません。流産を起こすといわれてきました。糖尿病と診断される例は1%程度のため、質の高い研究が不足しています。軽度の甲状腺機能低下は約10%にみられますが、治療の必要性についてはまだはっきりしていません。糖尿病や甲状腺疾患は流産だけでなく、その後の胎児発育や発達とも関係しますので内分泌内科による治療は必要と考えています。多のう胞性卵巣症候群という内分泌疾患と流産の関係が報告されています。月経周期が長いことと超音波検査による卵巣の特徴的所見によって診断します。プロラクチン血症を伴うことが多いため、これらが一つの原因群である可能性を考えています。多のう胞性卵巣症候群に対する流産予防はまだ確立されていません。必要性はなく、過去の流産が2回なら80%、3回70%、4回60%、5回50%が次の妊娠で出産できます。妊娠の15%に流産が起こり、流産の50-80%に胎児の染色体異常がみられます。女性の加齢によって頻度は上昇します。よる反復流産”は認知されていませんでした。1996年にCoulum先生らが、散発流産も反復流産も胎児染色体異常の頻度は同等であるという報告をしました。減少することを明らかにしました(図23、文献25)。既往流産回数2-4回では染色体異常流産は50%以上存在しました。この研究では夫婦染色体異常の人も含めているため、10回以上でも不均衡転座に由来した流産が存在しましたが、それらを除くと胎児は正常で流産したことがわかりました。反復流産においても胎児染色体異常は重要な原因のひとつであることがわかりました。38%、オッズ比2.6)。いうのは次回出産の予知因子でもあるわけです。流産は女性の加齢によって増加します。その原因は、主に胎児染色体異常が女性の加齢とともに増加するためです。染色体G分染法による胎児染色体異常は70%ですが、新技術であるアレイCGH法を用いた研究によれば、流産の80%に染色体微細欠失を含む胎児染色体異常がみられたということです。胎児染色体異常をn回繰り返している確率は(0.8)nと推定できます。平均3回流産歴をもつ習慣流産集団の約51%は胎児染色体異常によるものと考えられます。片親性ダイソミー、メチル化異常といったエピゲノム異常も流産に関与していることが報告され、習慣流産には胎児先天異常によるものが私たちの想像よりもはるかに多く起こっています。実際に胎児染色体検査を系統検査の一つとして482組の患者さんの異常頻度を調べてみると胎児異常流産は41%に存在しました(図3右、文献2)。2009年に胎児染色体異常に関与するSYCP3遺伝子変異が習慣流産26例中2例に発見されたと報告されました。本当であれば、7.7%の頻度であり、夫婦染色体転座よりも高頻度の原因を占めることになります。私たちは原因不明習慣流産101例について追試を行いました。患者1例、対照1例にexon8の657T>C変異を認めましたが、患者さんの過去の流産の絨毛染色体は46,XYと46,XYであったことからこの変異は染色体異常流産と関係しない遺伝子多型(1%以上の頻度の変異)と考えられました(文献26)。新聞報道されましたが、それは間違いであり、1990年から現在までに100個ほどの習慣流産に関する遺伝子多型が報告されています。関係ないという否定的な論文もたくさんあります。原因不明の患者さんは薬剤投与の必要性はなく、一定の確率で成功できます。2回流産なら80%、3回70%、4回60%、5回50%の方が次の妊娠で出産できます(図24)。前述のとおり、胎児染色体異常が確認された人は予後がいいと考えられます。2000[図24:薬剤投与のない反復流産患者の生児獲得率]12.原因不明習慣流産に対する着床前スクリーニング着床前スクリーニングによって出産できるようになるという研究成果はありません。過去2回流産なら80%、3回70%、4回60%、5回50%の方が次の妊娠で出産できます。生命の廃棄、優生思想を助長するという批判があるため、着床前スクリーニングを承認していません。2014年3月から着床前スクリーニングの議論が始まりました。対して着床前(受精卵)スクリーニングが行われています。Platteauらの報告によると4.5回流産歴のある25人の原因不明の習慣流産患者に着床前診断を行ったところ妊娠継続できたのは25%の人でした。私たちの研究では過去5回流産歴のある患者さんの51%が次回自然妊娠で出産できており、Platteauらも着床前スクリーニングの有効性は認められないと言っています(表25)。2回流産なら80%、3回70%、4回60%、5回50%の方が次の妊娠で出産できます。40歳以上の患者さんでも58%が出産しています(表25右端、文献27)。「実施しなかったらどうか」ということを説明されているかが重要です。関する新たな技術も進んできました。採卵後3日目に細胞を採取する方法よりも5日目の胚盤胞から胎盤になる側の細胞を採取する方法の方が妊娠率が高いというものです。欧米でも普及はしていません。診断の手技は次世代シークエンサーを用いるとアレイCGHと同等に診断できるようです。これらの技術を用いた研究もすでに5年ほどの歴史があり、出産率が上昇したという論文がいくつか報告されました。除く」などの「予後良好群」を選択している点です。スクリーニングは受精卵を選ぶための技術なので、選べるほど卵子が採取できない女性にメリットがないのは当然です。高齢女性の正常な卵子が、この技術によって突然増加するわけではないですから。着床前スクリーニングに期待する我が国の高齢女性にとって福音になるという証明はまだありません。臨床研究に参加します。習慣流産(反復流産含む)不妊症を合併しており体外受精を既に実施している過去の流産の胎児(胎芽)染色体異常が確認されている患者さんを対象として、多施設で無作為割り付け試験を3年間で実施し、出産率、流産率などを調べる予定です。人間の体には自分自身と他者を区別して、他者を排除する「免疫」の仕組みを持っています。胎児は抗原として未熟であり、母体免疫系に認識されない。子宮は免疫学的に特殊な部位にあり、母体の免疫能は妊娠中低下している。母児間は胎盤によって隔絶している。いった仮説を提唱しました。用いた研究が積み重ねられ、現在の生殖免疫学の基盤が築かれました。1981年、原因不明の習慣流産の治療として夫リンパ球による免疫療法が報告されました。当初、夫婦のHLA抗原の一致率が高いほど免疫療法が有効であると推測されました。成立しないために流産が繰り返されるという理論です。名古屋市立大学も1983年に日本で最初に免疫療法に成功し、習慣流産の分野で有名な施設になりました。その後この理論的根拠は否定されましたが、その後も本邦を含め免疫療法は約20年間行われてきました。危険性もあるため、夫リンパ球を用いた免疫療法を「研究目的以外に行わない」ことを勧告しました。私たちもこの結果を重視して、現在免疫療法は行っておりません。原因不明の患者さんは薬剤投与の必要性はなく、一定の確率で成功できます。2回流産なら80%、3回70%、4回60%、5回50%の方が次の妊娠で出産できます(図24)。私たちも過去に原因不明習慣流産に対する免疫療法、アスピリン、ヘパリン、ピシバニール(OK-432)、ステロイドなどいろいろな治療を試みてきました。薬物療法なしと比較して出産成功率が上昇した方法はありませんでした。ない夫婦の85%が累積成功しています。次回生児獲得率pはlogit(ps)=3.964-0.0652×(女性の年齢)-0.408×(既往流産回数)の計算式で推定できます(文献27)。あなたの年齢と今までの流産回数を入力してみてください(ただし、7回以上の場合の計算は正確にできません)。次回の妊娠での出産成功率がわかります。ピシバニールについては、以前私たちは夫リンパ球免疫療法を行った場合と同等であることを発表しました。夫リンパ球が生理食塩水と同等であるのだから、ピシバニールも同等であり、ピシバニール投与後の出産率は70%、投与しなくても70%ということです。ヘパリンについても同様です。抗リン脂質抗体症候群に準じて、原因不明に対してもアスピリン・ヘパリン療法を行う施設が数多く存在します。対するアスピリン・ヘパリン療法、アスピリン単独、偽薬による無作為割り付け試験の結果、有用性がないことが立証されました(文献29)。100個以上報告されています(図27)。遺伝子多型とは1%以上の頻度でみられる遺伝子変異のことです。遺伝子多型と関与していることが報告されています。私たちが報告したものをピンクで示しました。アネキシンA5は胎盤に豊富にあり、凝固を抑制していることがわかっています。このANXA5遺伝子多型頻度が習慣流産患者において健常人よりも高いという論文が4つありました。私たちも同じ研究を行い、SNP5が患者さんにおいて高頻度であることを確認しました。次の妊娠ではこの変異が有、無の間で、出産率は全く差がないことがわかりました(表28、文献29)。したがって、この遺伝子変異を持つ方にヘパリン投与を行う必要はありません。この例が示す通り、流産に関係する遺伝子はたくさん存在しますが、個々の遺伝子変異があっても必ず流産することを意味しません。遺伝子変異の流産への影響力とその数によって流産しやすさが決まると推測しています。201316.さいごに1980年代には、3回流産をすると次は100%流産すると私たちも思っていました。その後臨床経験をつんで、そうでないことが判りました。いまでも3回流産した患者さんは次に100%流産すると思っています。流産に詳しくない医師もそのような誤解をしばしばします。流産がショックで避妊をする人もいらっしゃいますが、その時間を無駄にすることによって(加齢によって)出産が難しくなっていることも事実です。流産した患者さんは自分を責めたり、自尊心が低下する傾向にあります。多くは胎児の異常で起こり、少なくとも女性の不摂生で起こるわけではないことを明記しておきます。流産胎児には染色体が3本のトリソミーがみつかります。図29は名古屋市立大学の反復流産の胎児染色体検査の結果です。流産で見つかる染色体異常は16番トリソミーが最も多く、これは新生児には認められません。ヒトは重篤な場合、生まれることが出来ない運命にあります。この子どもたちは妊娠初期が寿命であり、それが多くの流産の本質です。85%のかたが出産できているのだから、前向きに妊娠に向かうことが重要です。辛いようでしたら、豆柴ダイヤルの心理士さんがお気持ちを伺います。みなさん、一緒に流産を乗り越えましょう。1018-1024.。