全国で先駆けて行っております。ご案内ニュース&トピックスmenu習慣流産・不育症グループ〜習慣流産・不育症のみなさんへ〜名古屋市立大学は、1980年から継続してきた習慣流産研究の実績を評価され、文部科学省から「不育症・ヒト生殖メカニズム解明のための共同研究拠点」の認定を受けました。原因解明のために大学を挙げて尽力したいと思います。人文社会学など、他分野の研究者のみなさんとの共同研究が期待されています。研究者の皆さんにはより質の高い共同研究をご提案いただくことをお願いしたいと思います。妊娠できない不妊症に対して、妊娠はするけれど流産・死産によって生児が得られない場合を不育症といいます。3回以上連続する流産を習慣流産といい不育症に含まれます。原因がどうであれ、2回以上流産していれば不育症ということができます。私たち大人が癌や脳梗塞などのいろいろな病気で死亡するのと同じように胎児もいろいろな病気で亡くなります。習慣流産もいろいろな原因によって起こります。習慣流産はまだ分からないことが多く、そのために研究分野であり、産婦人科医師によっても説明が異なり不安になることも多いと思われます。みなさんにこの病気を理解していただくために名古屋市立大学を受診された不育症患者さんから得られたデータに基づく研究成果を掲載しました。すべて、医学雑誌の厳しい審査を経てエビデンスとなった情報です。習慣流産は決して絶望的ではなく85%以上の患者さんが出産にいたっています。残念ながら流産を繰り返した患者さんが流産を避けることは困難です。臨床的流産:超音波検査で胎のう(妊娠性のふくろ)を確認できる生化学妊娠:妊娠反応が出てすぐに消失する。流産は妊娠の最大の合併症であり約15%に起こります。大多数は妊娠10週未満の初期流産です。これは女性の加齢とともに増加するため、今の日本の妊娠女性の年齢から推定された頻度は15%です。%が流産するというデータもあります(図1右)。不妊症も年齢の影響が大きく、40歳代では64%の女性が妊娠できないことも判っています(図1左)。control(家族計画)が強調されてきたため、結婚すれば容易に妊娠できるとの誤解を女性たちに与えてしまったと思われます。実施した「岡崎コホート研究」によれば、習慣流産の頻度は0.9%、不育症の頻度は4.2%でした。妊娠したことのある女性の38%が流産を経験していることが判明しました(文献1)。この結果は大変インパクトがあり、2009年8月3日中日新聞(図2)、11月13日朝日新聞等の一面に掲載されました。新聞に掲載された数字は途中経過のために若干異なっており、最終結果が上記の数字です。不育症の原因は抗リン脂質抗体約10%、夫婦染色体異常6%、子宮奇形3.2%の頻度でみられます(図3左、文献2)。国際抗リン脂質抗体学会の定義を満たす“本物の”抗リン脂質抗体症候群は約4%です。のう胞性卵巣症候群が含まれますが、この部分はまだ質の高い研究が限られていてはっきりと不育症の原因となることが確認されていません。Medicine(証拠に基く医療)という言葉は1980年代に提唱されました。臨床研究のエビデンスには研究方法の質の高いものからI〜IVまでレベルがあります。A薬を投与する群:B薬物なし群を患者さんの希望ではなく無作為に振り分けて次の妊娠の成功率をA群:B群で比較する。教授の発言が正しいとは限らない、ということ臨床研究は皆さんが考える以上にお金と研究者の情熱が必要なため、充分あるとは言えません。わが国では基礎研究に比較して臨床研究が不十分と言われています。研究成果とは医学雑誌に掲載されているものを言います。factor(IF)という偏差値のようなものがあり、IFの高い、質の高い雑誌はより厳しい査読を経て掲載されます。一つの研究成果が正しいとは限りません。エビデンスレベルII以上の論文が存在し、同じような結果が得られた時に初めて「標準的医療」となります。現時点での不育症の標準的原因は、下記の4つです。検査を推奨する」と述べています(文献3)。検査については臨床症状があれば実施すると述べています。胎児染色体検査は健康保険が適用されず、限られた施設でしか検査できないために、初診で来院された患者さんの過去の流産胎児について実施されていることはほとんどありません。そのために、“原因不明”が70%と言うことになります(図3左)。調べれば41%が原因となっていることがわかりました(図3右、文献4)。胎児染色体正常の真の原因不明は約25%に留まります。[図3:不育症1676組の原因の分布][図3:胎児染色体検査を含めた原因の分布]名古屋市立大学で行っている検査を項目別に示しました(表4)。2006年から産科診療ガイドラインを発表しています(図5)。ガイドラインでは臨床家が実施するべき項目をAもしくはBとしています。関する記載であり、不育症もこれに該当します。2014年改訂版は私が担当しましたが、すべての学会員のコンセンサスを得て記載されています。研究成果が掲載されています。名古屋市立大学も班研究に参加しましたが、多施設登録調査には参加しませんでした。各施設の抗リン脂質抗体の測定方法がばらばらであること、異常を決めるための基準が一定でないことからその研究成果に疑問を感じたからです。この結果はいまだ医学雑誌に掲載されていません。表4記載されている数字は保険点数です。夫婦染色体を除いて、これらの検査は習慣流産の病名で保険適用されています。保険適用されていない検査をするとすべてが自費となる法律があります。保険適用されていない検査、適用外治療は本来研究的なものです。研究とは研究者が費用を獲得して、患者さんには負担をさせないものです。患者さんに説明をしたうえで同意書に署名をすることが厚生労働省「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」で求められています。医師から勧められた検査・治療の中には、臨床研究によって、出産率の上昇が証明されていないものもあります。自費診療を勧められた場合、主治医から説明を求めることをお勧めします。回以上連続する自然流産を習慣流産と診断する。行いカップルの不安をできるだけ取り除く。(B)習慣流産患者が検査を求めた場合以下を説明する。(B)加齢と既往流産回数増大は次回妊娠成功率を低下させる。高齢ではない既往流産が3−4回婦人の場合、次回妊娠が無治療で継続できる率は60〜70%である。原因不明流産に対する確立された治療法はない。以下の検査を行っても50%以上の症例で原因は特定できない。習慣流産原因を検索する場合には以下の検査行う。)抗リン脂質抗体陽性を複数回示した習慣流産患者は抗リン脂質抗体症候群と診断する。(A)夫リンパ球免疫療法の有効性については否定的意見が多い。適応を十分吟味し、実施する場合には放射線照射後夫リンパ球を使用する。anticoagulant(LA)の最初の報告です。1975年にはこの物質と子宮内胎児死亡の関係が報告されました。(APS)と呼ばれるようになりました。よれば(表6、文献5)*妊娠10週未満の3回以上連続する原因不明習慣流産*妊娠10週以降の胎児奇形のない1回以上の子宮内胎児死亡*妊娠高血圧症候群もしくは胎盤機能不全による1回以上の妊娠34週以前の早産を、妊娠合併症としています。1回の子宮内胎児死亡や妊娠高血圧症候群は不育症ではありませんが、次回の同じようなイベントを予防できる可能性があるために、抗リン脂質抗体を測定するべきです。IgMなどがあります。β2GPI依存性抗CL抗体、LAが含まれています。これらの検査は感染症など一時的に陽性となることがあるために、12週以上陽性が持続したら抗リン脂質抗体症候群と診断することが国際学会によって定められています。おいて私たちが行った調査によれば、わが国の妊婦健診取扱施設の61.5%の施設が1度しか検査をしていないことがわかりました(文献6)。高齢の患者さんに「あと3か月妊娠するのを待って」というのは忍びないですが、それは不必要な治療をすることにつながります。抗リン脂質抗体症候群とは若くして脳梗塞、心筋梗塞を起こす深刻な疾患です。適切に診断してもらうことをお薦めします。委託検査の問題として「陽性だと流産する」ことが立証されてないものが多く存在することです。凝固時間を測定するLAも抗体の値を調べるELISA法も不安定なものであり、測定条件の違いによって「陽性となる患者さん」が異なってくこともしばしばあります。国際学会では「抗カルジオリピン抗体を99パーセンタイル以上の時に陽性とする」との基準を定めていますが、国内の検査ではもっと低い「10単位以上が陽性」という基準を用いて治療されています。過剰な治療が行われていることになります。(中毒症)が多いというレベルIIの前向き研究を行い、その検査の意義を証明しました(文献7)。健常人の99パーセンタイルは1.9IUであり、検査会社の定める基準3.5とは異なる基準を用いています。「β2GPI存在下抗体>β2GPI非存在下抗体」を確認して判定することが必要であり、これらが一つの検査なのですが、検査会社は「β2GPI非存在下抗体」を同時測定することを依頼しないと検査を行いません。コストがかかるからでしょう。5倍希釈LA(aPTT-LA杉浦法)の測定を行い、無治療では53.8%の次回流産率が抗凝固療法によって19.6%に改善できることを確認しました(文献8)。私たちは現在、学会の診断基準にある4種類の抗リン脂質抗体(β2GPI依存性抗CL抗体、LA-RVVT,リン脂質中和法aPTT-LA、aPTT-LA杉浦法)の測定がベストと考えています。12週間後の再検査で陽性となり診断基準を満たす抗リン脂質抗体症候群は5%未満の頻度であり、本物の抗リン脂質抗体症候群の患者さんはさほど多いわけではありません。リン脂質中和法と試薬が異なるため、便宜上杉浦法と記載していますが、aPTTを用いたLAは国際学会でも推奨されています(文献9)。抗リン脂質抗体は全身性エリテマトーデスなどの膠原病の患者さんに約40%にみつかることから、抗核抗体陽性の場合にどうするべきかが議論されてきました。私たちは抗リン脂質抗体陰性の反復流産患者さんにおいて抗核抗体の陽性率は健常妊婦よりも高頻度ですが、次回妊娠において流産率は陽性・陰性例において有意差がないことを医学雑誌LANCETに報告しました(文献10)。抗核抗体陽性の場合に、アスピリンやステロイドが投与されている患者さんがありますが、抗核抗体の測定や薬剤投与は全く必要ありません。抗PE抗体は不育症患者における陽性率が高い(10-15%)ためにこの検査がしばしば行われ抗凝固療法が実施されています。抗体IgGを測定し、次回妊娠帰結について検討しました(図7、文献11)。(37/367)でした。β2GPIaCL陽性例に対しては基本的に抗凝固療法を行っており、薬物投与を行わない症例において抗PE抗体が陽性でも陰性でも出産成功率に差はありませんでした。そのため私たちは抗PE抗体の測定の意義が乏しいと考えています。抗IgG陽性でも無治療で83.3%の人が出産できるということはかなりの偽陽性を含むことを意味します。20094.不育症における抗リン脂質抗体標準化の試み唯一とも言える治療できる病因である抗リン脂質抗体について正しく測定し、正しく治療ができていないことが本邦の不育症医療の問題です。抗リン脂質抗体は測定法が多くあり、独自に検査をしている施設はほとんどなく、委託検査は産科的有用性が明らかにされていません。・その検査が陽性の時に抗凝固療法を行うと出産率が上昇する。・陽性の時に無治療だと出産率が悪い。個々の検査法について産科的有用性が確認されていません。私たちは、委託可能な検査の産科的有用性の確認が急務であると考えました。して、「不育症における抗リン脂質抗体測定法の標準化」の検討を行いました。ループスアンチコアグラント(リン脂質中和法:LA-aPTT、図8)の検査会社の基準値は6.3秒ですが、これを用いると既存の方法で陽性例に含まれます。国際学会が推奨する健常人99パーセンタイル(1.59秒)を用いた場合に産科的有用性が確認されました。リン脂質中和法は欧米では頻繁に用いられていますが、日本ではまだ13%の施設しか実施していません(文献6)。抗フォスファチジルセリン・プロトロンビン抗体も産科的有用性が確認されました(図9)。この抗体はまだ報告が少なく、国際学会にも認められていないため、国際共同研究が実施されているところです。国際学会も推奨する抗カルジオリピン抗体IgGやIgMは色々な基準値で検討しましたが産科的有用性はありませんでした(図10、図11)。これについて、産科的にはLAのほうが重要であるという質の高い論文が散見されます(文献13)。名古屋市立大学の従来法と産科的有用性を持つリン脂質中和法、抗フォスファチジルセリン・プロトロンビン抗体との関係を図12に示しました。リン脂質中和法はLA-aPTT杉浦法と原理は同じですが、試薬が異なるため検出できる患者さんが異なります。両方とも行う必要性があります(図13)。陽性率が低くても産科的有用性の確認された検査を複数組み合わせて検査することで過不足の少ない不育症医療が実現できると考えています。名古屋市立大学では基礎体温から正確に妊娠週数を計算し、妊娠4週からアスピリン内服とヘパリン注射を開始し、妊娠36週0日でアスピリンを中止、ヘパリンは分娩の3-6時間前まで持続する方法を行っています。トレーニングをしていただくとヘパリンの自己注射は難しくありません(図14)。抗リン脂質抗体が陰性で抗核抗体陽性の場合、薬物投与の必要はありません。抗リン脂質抗体症候群の国際学会の診断基準を満たす場合には妊娠中のヘパリン自己注射が保険適用されました。この治療が本当に必要な人は不育症の中でもさほど多くはありません。診断基準を満たしていない人は保険が効きません。12週間待つのは大変ですが、診断基準を満たすかどうかは重要ですから基準を守ってください。診断基準を満たさない場合、つまり抗リン脂質抗体が陽性だったけど12週間後に陰性になった場合、流産予防が必要かどうかを調べてみました(文献16)。(44/52)の方が高いことが明らかとなりました。このような報告はまだ欧米ではないため、再検討が必要です。起こしやすい疾患です。原因が分かったからよかったという疾患ではありません。ご自身が本当に抗リン脂質抗体症候群かどうか主治医に確認しましょう。すべての細胞の核の中にあり、ヒトでは46本あります。習慣流産患者に高頻度に見られることは古くから報告されていました。転座とは染色体の2ケ所が入れ代わることをいいます。遺伝子の過不足はないのでそのひとは全く健康で正常な人ですから“異常”ではありません。卵、精子ができる時だけ遺伝子の不均衡(アンバランス)が起こります。アンバランスを生じた卵、精子は流産します。転座をもつ人がどれくらい流産するかについての報告は長い間ありませんでした。反復流産患者の原因精査後の1回以上の妊娠帰結を世界で初めて報告しました(表15、文献17)。%)が生児を得ることができました。シカゴのグループは初回妊娠65%、累積成功90%と報告しています(表16)オランダのグループは累積生児獲得率について転座の夫婦83%、染色体正常夫婦84%と報告しており、このグループは転座保因者の予後は正常群と変わらないと結論づけています(文献18)。オランダの研究は症例数も多く、研究方法も優れており信頼性が高いものです。診断後最初の妊娠で出産しており、これは染色体正常の夫婦と差はありませんでした。正常あるいは均衡型である交互分離を示し、Robertson型転座保因者では88%が交互分離を示しており、Robertson型転座は相互転座よりも成功率が高いことが推測できます。私たちの2004年の報告は約15年間の臨床データであり、既往10回、13回流産歴をもつ患者を含んでおり、検査後に1回流産した後に受診しなくなった患者さんを“失敗“に含めているため、成功率が低くなっています。13回流産する患者さんは世界中に探してもそんなに多くないことをお断りしておきます。)を行いました(文献19)。(29/46組)が出産できました。個々の患者さんがどれくらい流産するかを予測することはできません。転座している染色体の位置によって不均衡がどれくらい起こるかが違うからです。9番逆位は正常変異であり流産とは関係しません。すると出産できるようになるというのは誤解です。流産率は減少しますが、出産できない人が出来るようになる事は証明されていません。1998年に世界で最初に報告され、2006年から日本でも習慣流産患者の着床前診断が始まりました。体外受精によって得られた受精卵の割球を取り出し、均衡型の受精卵のみを胚移植して流産を防止する技術です。症例ごとに審議をして重篤な遺伝性疾患に限って認めるという規則をつくっています。優生思想につながる自然妊娠が可能な女性に対して体外受精を行ううまれてくる児の長期的安全性が不明という問題があります。体外受精の合併症としては、たくさんの卵を育てるために排卵誘発剤をつかいます。脱水のために血栓症を起こし、稀には生命の危機につながります。採卵は痛みがあるので麻酔を使います。麻酔の種類は流産の手術のときに使うものとあまりかわりません。麻酔には合併症が伴います。採卵のときに腸や血管を針で刺して臓器損傷を起こすことがあります。(47/813)に確認されましたが、これは顕微授精における頻度と同等と考えます。発達に関しては6歳時点では自然妊娠との差はみられていませんが、長い目で見た児への安全性はまだわかっていません。