ジインドリルメタンは消化管から容易に吸収され、体中の臓器や組織に移行することが知られています。ジインドリルメタン(DIM)には様々なメカニズムによる抗がん作用が報告されています。乳がんや前立腺がんをはじめ、多くのがん細胞の増殖を抑え、細胞死(アポトーシス)を誘導することが報告されています。転写因子のNF-κB活性を阻害することによって、がん細胞の抗がん剤感受性を高めます。乳がん細胞のパクリタキセルに対する効果を高めることが報告されています。がん組織の血管新生を阻害する作用、DNAトポイソメラーゼIIαを阻害してがん細胞の分裂を阻害する作用など多彩な抗がん作用が報告されています。最近の報告では、ジインドリルメタンがHippo経路を活性化する作用が報告されています。以下のような報告があります。(3,3'-ジインドリルメタンは、Hippoシグナル伝達経路の活性化を介して胃がん細胞の増殖を抑制する。vitro)の実験系の両方において抗腫瘍効果を有することが明らかにされている。ヒト胃がん細胞におけるDIMの生物学的機能は不明である。遺伝学的および生物学的研究により、哺乳動物における細胞増殖、アポトーシス、器官の大きさおよび腫瘍形成の調節において、新規な腫瘍抑制経路としても知られるHippo経路の重要性が確認されている。この研究の目的は、ヒト胃がん細胞におけるDIMの細胞傷害効果を調べ、Hippoシグナル伝達経路を活性化することによってDIMが細胞死を誘発するかどうかを解明することである。2種類のヒト胃がん細胞株(SNU-1およびSNU-484)を用いてDIMに対する応答を調べた。DIMは、ヒト胃がん細胞の増殖を用量依存的に有意に阻害した。細胞周期のG1期細胞の割合は、DIM処置の24時間後に増加した。DIMは、CDK2、CDK4、CDK6およびサイクリンD1タンパク質レベルを減少させ、p53タンパク質レベルを増加させた。DIMは、切断されたポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、切断されたカスパーゼ-9、およびプロカスパーゼ3タンパク質産生の低下を誘導した。DIMは、pLATS1、Mob1、pMob1、pYAPおよびRas関連ドメインファミリー1(RASSF1)タンパク質レベルを高め、Yapタンパク質産生レベルを低下させた。2-LATS1-Mob1複合体との結合を刺激し、活性なHippoシグナル伝達経路を促進し、細胞増殖を不活性化するYAPリン酸化(pYAP)を促進した。DIMは、異種移植マウスモデルにおけるヒト胃腫瘍の増殖を阻害した。これらの結果は、Hippoシグナル伝達経路を活性化することによってDIMが胃癌細胞の増殖を抑制することを示している。以下のような報告もあります。Dec;43(6):1992-8.この論文では、ジインドリルメタンはヒト大腸がん細胞において、Hippo経路を活性化してPI3K/Akt経路を阻害するメカニズムでアポトーシスを誘導することを報告しています。セリン/スレオニンキナーゼです。多くのシグナル伝達経路のネットワークの中心的存在で、下流の幅広いターゲット分子や相互作用分子を介してさまざまな細胞内反応を引き起こします。Hippo経路とAKT経路が相互作用することが知られています。ジインドリルメタンはAKT活性を阻害する作用が報告されています。詳細はまだ不明ですが、ジインドリルメタンはHippo経路とAKT経路の相互作用に影響してYAP活性を阻害すると思われます。制御など多くの細胞機能に関与している。ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)は,細胞膜の構成成分であるイノシトールリン脂質をリン酸化する酵素で,産生したPI3,4,5-三リン酸(PIP3)がAktをリン酸化する。Aktは多くのがん組織で活性しておりAKTシグナル伝達系は、細胞増殖や生存、細胞サイズや栄養素利用への応答性、グルコース代謝、組織浸潤および血管新生など多くの細胞プロセスを制御している。がん細胞の生存と増殖はAKTシグナル伝達系の活性に依存度が高いので、AKTシグナル伝達系の阻害はがん細胞の増殖抑制やアポトーシス誘導を引き起こす。ジインドリルメタンはAKT経路を阻害する。ジインドリルメタンはがん細胞のシグナル伝達系に作用して、増殖や浸潤や転移を抑制し、細胞死(アポトーシス)を誘導し、抗がん剤感受性を高めるなどの抗がん作用を発揮します。ジインドリルメタンのターゲットとしてAktが重要だと言えます。高脂血症の治療薬のスタチンがHippo-YAP/TAZ経路に作用して肝臓がんの増殖を抑えることが報告されています。以下のような報告があります。Nov;33(11):123.熊本大学医学部の消化器外科の研究グループからの論文です。メバロン酸経路とHippo経路には相互に関連(クロストーク)があることが報告されています。高脂血症治療薬のスタチン(Statins)はメバロン酸経路を阻害します。そこで、この研究では、肝細胞がんに対するスタチン(Statins)の抗腫瘍効果を検討しています。simvastatin)のうち、シンバスタチン(Simvastatin)とフルバスタチン(Fluvastatin)の2つが最も強い増殖抑制作用とアポトーシス誘導作用を示し、TAZの発現がこの2種類のスタチンで抑制されることを示しています。治癒切除を受けた肝細胞がん患者における検討で、スタチンを服用していた患者のグループは、スタチンを服用していない患者グループより無再発生存期間が有意に長いことを報告しています。以上から、この論文の結論は「スタチンは肝細胞がん細胞に対して増殖抑制と細胞死(アポトーシス)を誘導し、肝細胞がん患者の予後を改善する」となっています。肝臓がん患者はシンバスタチン(Simvastatin)かフルバスタチン(Fluvastatin)を服用するメリットがある可能性を示唆しています。前述のように、Hippo-YAP/TAZシグナル伝達経路において、Hippoシグナル伝達経路が破綻すると転写共役因子のYAPおよびTAZが核内に移行して、細胞増殖に関連する遺伝子の転写を亢進します。Hippo-YAP/TAZ経路は肝臓のサイズを制御するシグナル伝達経路の中心です。肝臓がんではHippo-YAP/TAZ経路の異常が高頻度に認められています。YAPは肝がんの患者の約60%、TAZは肝がんの患者の約50%で高発現や核への局在が認められるという報告があります。YAPやTAZの高発現や核への局在亢進が予後不良と関連していることが報告されています。YAP/TAZの活性化に必要なGTP結合タンパク質(Gタンパク質)のイソプレニル化はメバロン酸経路で産生される物質が必要です。したがって、メバロン酸経路を阻害するスタチンはYAP/TAZの活性化を阻害することになります。メバロン酸経路の阻害によるYAP/TAZ阻害のメカニズムを以下に解説します。acid)を経て生合成されます。;HMG-CoA還元酵素)を阻害すると肝臓でのコレステロール生合成を抑制することができるため、多くのHMG-CoA還元酵素阻害剤が開発され高脂血症治療薬として臨床で使われています。このようなHMG-CoA還元酵素の働きを阻害することによって血液中のコレステロ-ル値を低下させる薬(HMG-CoA還元酵素阻害剤)の総称をスタチン(Statin)といいます。(下図)図:スタチンは肝臓においてヒドロキシメチルグルタリル-CoA(HMG-CoA)からメバロン酸に変換するHMG-CoA還元酵素を阻害することによってコレステロール合成を抑制する。最初のスタチンであるメバスタチンは1973年に青カビの一種から発見され、それ以降、様々な種類のスタチンが開発され、高コレステロール血症の治療薬として世界各国で使用されています。近年の大規模臨床試験により、スタチンは高脂血症患者での心筋梗塞や脳血管障害の発症リスクを低下させる効果があることが明らかにされています。スタチンのHMG-CoA還元酵素に対する親和性(affinity)は本来の基質であるHMG-CoAの1000倍以上であるため、HMG-CoA還元酵素を強力に阻害します。【スタチンはメバロン酸経路でのイソプレノイド生成を低下してGTP結合タンパク質の活性を阻害する】メバロン酸はコレステロールの合成に必要なだけでなく、GTP結合タンパク質(Gタンパク質)のイソプレニル化に必要な物質(geranylpyrophophateやfarnesylpyrophosphate)を作ります。(下図)図:ヒドロキシメチルグルタリル-CoA(HMG-CoA)からメバロン酸に変換するHMG-CoA還元酵素を阻害すると、コレステロール合成の抑制だけでなく、増殖を促進するG結合タンパク質の活性化に必要なゲラニルグループやファルネシルグループの産生ができなくなる。Gタンパク質のイソプレニル化が阻害されるとがん細胞の増殖が抑制される。細胞内におけるシグナル伝達においてGTP結合タンパク質(Gタンパク質)が重要な役割を担っています。Rho,など)は分子量が2万~3万のタンパク質で、これまで100種類以上報告されています。RasやRhoはがん遺伝子として知られています。イソプレニル化を受けた後に細胞膜に移行し、GTP結合型(on)/GDP結合型(off)として細胞内シグナル伝達に関与しています。Gタンパク質はGDP結合不活性型とGTP結合活性型の間をサイクル(GTPaseサイクル)することにより、細胞外からの情報を細胞内に伝達します。Rhoは細胞骨格の制御を通して細胞の形態調節に関わっています。低分子量Gタンパク質はそのほとんどでC末端から4番目のアミノ酸残基がシステインであり、ファルネシル基やゲラニルゲラニル基などの脂肪酸でファルネシル化されており、この脂質修飾により、細胞膜に直接結合できると考えられています。HMG-CoA還元酵素を阻害してイソプレノイド生成が低下すると、低分子量Gタンパク質の活性が低下して、増殖活性が低下します。イソプレノイドはRasやRhoなどの低分子Gタンパク質が細胞膜の脂質に接着するときに必要が生体分子で、それができないと活性化できないので、がん細胞の増殖が抑制されることになります。アポトーシス誘導などの抗がん作用が、培養細胞を使った実験や動物実験で報告されています。メバロン酸経路でのイソプレノイド生成が低下するとYAP/TAZの活性化もできなくなります。以下のような総説論文があります。Apr;16(4):357-66.【要旨】Hippo経路のYAP/TAZは、組織の増殖および臓器の成長を促進する。それらの生物学的特性が細胞代謝とどのように関連するかは未解明のままである。/メバロン酸経路によって制御されることを示す。TAZの核局在および転写応答に阻害する。TAZの関係は、乳がん細胞の増殖および自己再生に必要である。TAZの相等体であるYorkieによって誘発された眼の過成長を阻止する。TAZ活性化は促進される。TAZ調節の存在を明らかにする。protein=SREBP)ファミリーは、コレステロールと脂肪酸の恒常性を調節する重要な制御因子です。SREBPはコレステロール・脂肪酸代謝に関与する酵素遺伝子の発現を亢進します。TAZ活性化は促進されます。したがって、メバロン酸経路を阻害するスタチンはYAP/TAZの活性化を阻止して、増殖抑制効果を発揮します。スタチンによる抗腫瘍効果は薬剤の種類によって異なる可能性があります。スタチンには水溶性のものと脂溶性のものがあり、がん細胞に対する効果を期待するには脂溶性のものを使う必要があるようです。水溶性スタチンは肝臓細胞膜に存在する有機アニオン輸送担体によって細胞内に取り込まれるので、肝細胞に選択的に取り込まれます。脂溶性スタチンは細胞膜透過性が良いので、あらゆる臓器・組織の細胞内へ移行し得えます。肝臓におけるコレステロール産生を抑制する目的では、他の細胞に影響が少ない点で水溶性スタチンの方が良いのですが、がん細胞に取り込まれて、メバロン酸経路を阻害して増殖抑制効果を期待するには脂溶性のものである必要があるようです。スタチンの中で最も脂溶性の高いのがシンバスタチン(simvastatin)で、乳がんの患者さんがシンバスタチンを服用すると再発率が顕著に低下することが報告されています。スタチンでメバロン酸経路を阻害すると体内でのCoQ10の産生が阻害されるので、CoQ10をサプリメントで補うのが良いと思います。デルタ・トコトリエノールはHMG-CoA還元酵素の分解を促進し、スタチンの抗腫瘍活性を増強することが報告されています。TAZは、がん治療の有望な標的として注目されています。TAZは、腫瘍抑制因子であるHippo経路によって負に制御されています。TAZが頻繁に過剰に活性化されます。TAZの活性化と予後不良との相関関係を示す臨床的証拠が増えています。TAZ-TEADをターゲットにすることは安全であると考えられています。TAZの活性を抑制する方法の組み合わせは、がん細胞の増殖抑制と細胞死誘導の効果を発揮することが期待できます。677)ミトコン...。