検索あなたには「このページの編集」を行う権限がありません。このページのソースの閲覧やコピーができます。[[アルツハイマー病]]の病理学的特徴の一つである[[老人斑]]の主要構成成分は、アミロイドβタンパク質(Aβ)と呼ばれる40アミノ酸程度のペプチドである。Aβ沈着が病理学的に捉えられる最初期病変であること、Aβが凝集し、直接[[神経細胞毒性]]を示しうること、そして[[家族性アルツハイマー病]]患者の遺伝学的解析から、Aβの産生および蓄積の異常が[[アルツハイマー病]]の発症に深く関係しているという「[[アミロイドカスケード仮説]]」が現在広く支持されている。Aβは前駆体タンパク質APPの部分断片であり、βセクレターゼおよびγセクレターゼによる連続した切断によって産生、分泌される。細胞外で様々な経路において分解を受ける。したがってセクレターゼ活性の制御やAβ分解経路の活性化はアルツハイマー病治療戦略として重要であると考えられている。[[Image:TTfig1.PNG|thumb|350px|'''図1.Aβ産生経路'''<br>APPはβ及びγセクレターゼによる切断を受ける。</pubmed></ref>。示しうること、そして家族性アルツハイマー病患者の遺伝学的解析から、Aβの産生および蓄積の異常がアルツハイマー病の発症に深く関係しているという「アミロイドカスケード仮説」が現在広く支持されている。</pubmed></ref>。βセクレターゼ活性は[[BACE1]]と呼ばれる[[一回膜貫通型アスパラギン酸プロテアーゼ]]によって担われており、その切断が総Aβ産生量を規定している。</pubmed></ref>であり、APPの膜貫通領域を細胞質側から徐々に切断し最終的にAβを分泌せしめる。プレセニリンは9回膜貫通型構造を取り、第6膜貫通領域にYDモチーフ、第7膜貫通領域にGxGDモチーフと呼ばれる活性中心アミノ酸残基を含むモチーフを持つ。第8および第9膜貫通領域の間にPALモチーフと呼ばれる種間保存性の高い一次配列を持つ。A22]としてMEROPSデータベース上で分類されている。4種類の膜タンパク質からなる複合体形成を必要とするのはγセクレターゼのみである。APPにはAβ配列の16番目で[[αセクレターゼ]]による切断を受ける代謝経路も存在する。この結果生じたC末端断片もγセクレターゼによる切断を受けてp3と呼ばれる短い断片が分泌される。この場合はAβ産生には至らないため、[[アルツハイマー病]]発症に対して防御的な経路と考えられる。神経細胞における主たるαセクレターゼとしては[[細胞外プロテアーゼ#ADAM_proteases_with_thrombospondin_motif|ADAM9]]、[[細胞外プロテアーゼ#ADAM_proteases_with_thrombospondin_motif|ADAM10]]、[[細胞外プロテアーゼ#ADAM_proteases_with_thrombospondin_motif|ADAM17]]が候補として考えられている。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。その生理的機能は定かではなく、またAβ以外の分子が凝集能を示すことは報告されていない。多くの場合、シェディングの役割は細胞表面膜に存在する基質の量を低下させることに寄与している。</pubmed></ref>、シェディングによって生じた膜結合型断片を分解する過程で生じた産物とも考えられる。γセクレターゼ切断によって放出される細胞質内領域が何らかの役割を果たしていることが多い。</pubmed></ref>。Aβの特徴はその凝集性の高さであり、[[wikipedia:ja:緩衝液|緩衝液]]中に高濃度で存在するだけで凝集してアミロイド線維を形成する。凝集したAβは分解抵抗性を示す。人工合成ペプチドを用いた解析から、その線維形成過程は主にAβの一次配列とアミノ酸長に依存することが示されている。産生時のγセクレターゼによる切断部位の多様性によって生じる最C末端長の違いが、生理的条件下で生じうるAβの凝集性を変化させる要因である。Aβの主な分子種として、第40番目のアミノ酸であるValで終わるAβ40、第42番目のアミノ酸であるAlaで終わるAβ42が知られている。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>も非常に疎水性が上がるため重要であると考えられている。そのためアルツハイマー病患者脳に老人斑として蓄積している最も主要なAβは、3番目の[[グルタミン酸]]がピログルタミル化し、最C末端が42番目のアラニンで終わっている分子種であると想定されている。凝集したAβが神経細胞毒性を発揮する機構として近年オリゴマー仮説が注目されている(「アルツハイマー病」の4.2.3「オリゴマー仮説」参照)。この仮説では特に神経細胞死を惹起する前に可溶性Aβオリゴマーが毒性受容体を介してシナプス毒性を引き起こしているという仮説が考えられており、様々な膜タンパク質がAβ毒性受容体候補としてあげられている(「アミロイドーシス」の「細胞毒性」を参照)。[[Image:TTfig2.PNG|thumb|350px|'''図2.Aβ産生量を変化させる遺伝子変異'''<br>β及びγセクレターゼによる切断に影響を与える遺伝子変異。第21番染色体のトリソミーである[[ダウン症]]患者脳において早期より老人斑蓄積が見られることから、APP遺伝子とアルツハイマー病の関係が示唆されていた。Database])の多くはこのAβの産生量(図2)もしくは凝集性を高める性質を示すことが明らかとなった。</pubmed></ref>が同定され、[[アルツハイマー病]]におけるアミロイドカスケード仮説の強い根拠となっている。</pubmed></ref>は、APPのBACE1に対する親和性を高め、総Aβ産生量を上昇させる。βセクレターゼの切断部位にはAβ配列内にもう一つ存在し、β’切断部位と呼称されている。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。この変異はβセクレターゼによる切断効率を低下させることが示されている。この変異はAβ産生量の変化がアルツハイマー病の発症リスクを規定していることを明確にしたと言える。</pubmed></ref>の上昇が報告されている。老化に伴うBACE1活性の変動が孤発性アルツハイマー病発症機序に影響を与えている可能性が示唆されている。</pubmed></ref>。APP配列内のAβ配列近傍に存在するFAD変異は、Aβ分子そのものに影響を与えないが、その産生量を変化させる。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。同様にAβのC末側に存在するIranian変異(T714A)、Austrian変異(T714I)、German変異(V715A)、French変異(V715M)、Florida変異(I716V)、Iberian変異(I716F)、London変異(V717Iの他、L、F、G)、Australian変異(L723P)、Belgian変異(K724N)などは、いずれもγセクレターゼによる切断を変化させ、総Aβ産生量には大きな影響を与えずに特に凝集性の高いAβ42の産生比率(総Aβ産生量に対する)を上昇させる。Flemish変異(A692G(Aβ配列としてA21G))はAβ産生量を増大させる。</pubmed></ref>。2|2]]遺伝子上の点突然変異に連鎖する。これらのFAD変異がプレセニリンタンパク質にどのような影響を及ぼしているかは未だ定かではないが、Aβ42産生を上昇させる変異の他、Aβ40産生を低下させる変異や、全体としてAβ産生を抑制するような変異も報告されている。</pubmed></ref>、その結果アルツハイマー病の発症過程が促進されていると考えられている。</pubmed></ref>の発現量低下がγセクレターゼの細胞内輸送を変化させることでAβ42産生量を低下させることが報告されている。[[Image:TTfig3.PNG|thumb|350px|'''図3.Aβの凝集性を変化させる遺伝子変異'''<br>Aβ配列内部の変異は凝集性に影響を与える。Aβ配列内(図3)にも多くのFAD変異が存在し、多くの場合はAβの凝集性に大きな影響を与える。Aβ配列のN末端側にある変異は、British変異(H677R(Aβ配列としてH6R))、Tottori変異(D678N(Aβ配列としてD7N))そしてItalian変異(A673V(Aβ配列としてA2V))である。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。Aβ配列の中央部に位置する変異としては、Arctic変異(E693G(Aβ配列としてE22G))、Osaka変異(ΔE693(Aβ配列としてΔE22))、Iowa変異(D694N(Aβ配列としてD23N))が存在する。Dutch変異(E693Q(Aβ配列としてE22Q))はオランダ型[[遺伝性アミロイド性脳出血]]に連鎖する変異として発見された。</pubmed></ref>が示されている。</pubmed></ref>。Osaka変異は、2008年に本邦より報告された比較的新しい変異である。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。その他にも[[インスリン分解酵素]]や、[[プラスミン]]、[[エンドセリン変換酵素]]、[[カテプシン]]、[[KLK7]]、[[細胞外プロテアーゼ#マトリックスメタロプロテアーゼ|マトリックスメタロプロテアーゼ]]などがAβ分解酵素として同定されている。Aβはグリア細胞による貪食を受けることも知られている。血管内皮細胞を介した[[wikipedia:ja:トランスエンドサイトーシス|トランスエンドサイトーシス]]によって排出される可能性も示唆されている。</pubmed></ref>ことが示されており、Aβ分解・代謝経路の全容解明が待たれている。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>の活性が神経活動に応じて変化することが示されている。</pubmed></ref>とも関連が示唆されている。その一方で高濃度のAβは神経細胞を異常興奮させること、一方で神経活動を低下させたり、[[神経細胞死]]を招くことが実験系で示されている。このような観点から、神経活動依存性に産生されるAβがフィードバック的に脳内における神経活動の制御に関わっているという可能性も提示されている。APP[[ノックアウトマウス]]における[[神経可塑性]]異常については報告されておらず、Aβの生理的意義については不明である。</pubmed></ref>、[[哺乳類]]においてはファミリー分子である[[APLP1]]、[[APLP2]]が相補的に機能している。そのためAPPノックアウトマウスで大きな異常は認められていないが、APP/APLP2ダブルノックアウトマウスでは脳の発生異常が報告されている。APLPファミリーとAPPではAβ部分の一次配列が全く異なっており、少なくともAβはAPP機能には必要ないと考えられる。[[Image:TTfig7.PNG|thumb|350px|'''図4.アルツハイマー病の進行と分子病態'''<br>Aβ蓄積は15-20年以上前から開始していると推測されている。アミロイドカスケード仮説に基づき、Aβを標的とした抗アルツハイマー病戦略は根治療法として期待され、特にセクレターゼ活性制御によるAβ産生メカニズムの抑制、Aβ凝集阻害によるアミロイド形成抑制、そしてAβ除去を促進するアミロイド沈着の抑制を主たる薬効とする治療薬開発が推進されてきた。この中でセクレターゼ活性制御のうちγセクレターゼ阻害薬[[wikipedia:en:Semagacestrat|Semagacestat]]の治験は副作用を生じたため開発が中止された。この副作用の原因は定かではないが、前述したようにγセクレターゼは数多くの基質の切断に関与していること、特にNotchシグナルの抑制が大きな問題となったのではないかと考えられている。</pubmed></ref>。Aβ凝集阻害については[[scyllo-Inositol]]を用いた治験が行われたが、やはり副作用のため開発中止となった。Aβ除去を目的としたストラテジーについては、現在は特にAβに対する獲得免疫を利用した[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]や[[wikipedia:ja:ワクチン|ワクチン]]による治療薬開発が進められている。</pubmed></ref>。剖検脳(図4)において老人斑の疾患特異性が高いのに対して、[[神経原線維変化]]は様々な神経変性疾患において観察されること、そして非認知症健常者においても老人斑蓄積が認められることから、Aβ蓄積と[[タウ]]病変である神経原線維変化の関係については、長らく様々な議論がなされてきた。全てのFAD遺伝子変異がAβ蓄積を亢進する一方で、Aβ産生を抑制する変異が認知機能低下に対する防御的変異として同定されたこと、またタウ遺伝子変異に起因し、老人斑蓄積を認めない[[前頭側頭葉変性症]]が見出され、Aβはアルツハイマー病を惹起する毒性分子であり、タウ病変はその下流で神経細胞死に直接関与するプロセスであると考えられるようになった。</pubmed></ref>ことが示された。一方でこれまでに多くのAβに対する治療法開発が失敗に終わってきた。</pubmed></ref>、アミロイドカスケード仮説に基づいた抗Aβ療法に疑義が呈された。</pubmed></ref>、Aβの蓄積が脳アミロイドーシスとしてのアルツハイマー病病変における最上流プロセスであることは間違いないと考えられている。そのような観点から、未発症期に個々人のAD発症リスクを正しく理解して抗Aβ療法を先制医療として開始することが正しいのではないかと考えられている。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。