骨格筋など末梢組織での糖の利用は、膵臓から分泌されるホルモン・インスリンによって促進されます。近年の研究により、脳、特に視床下部と呼ばれる脳領域の神経細胞が、単独或いはインスリンと協同して、末梢組織の糖の利用を促進することが明らかとなってきました。神経細胞において、SF1/Ad4BPニューロン用語説明1を直接化学的に刺激すると、食欲を抑え、熱産生を高めると共に、骨格筋などの末梢組織においてインスリンの働きを高めて糖の利用を促進することを、マウスを用いて明らかにしました。肥満の原因となる白色脂肪細胞への糖の取込は促進しませんでした。本研究結果は、2017年7月3日(月)、アメリカ糖尿病学会学会誌diabetesのオンライン版に掲載されます。SF1/Ad4BPニューロン(SF1ニューロン)に注目した。糖利用、末梢組織への糖の取込量を調べた。おいて選択的に糖の取込が増加した。このマウスにインスリンを投与すると、上記組織において糖の取込がさらに亢進した。白色脂肪組織では糖の取込に変化はなかった。インスリンの働きを細胞内に伝達するインスリン受容体と、細胞内タンパク質Aktの活性化状態を調べた結果、SF1ニューロンを選択的に活性化すると、骨格筋においてこれらのタンパク質が活性化することが分かった。本研究成果は肥満や糖尿病の病因解明、新しい治療法に繋がることが期待される。私達の体には、脂肪細胞で産生されて血中に分泌される、レプチンと呼ばれるホルモンがあります。レプチンは、主に視床下部の神経細胞(ニューロン)に作用を及ぼして、食欲を抑え、熱産生を高めます。箕越教授の研究グループは、これらの作用に加えて、レプチンが視床下部、中でも視床下部腹内側核の神経細胞に直接働き、骨格筋などの末梢組織においてインスリンの働きを高め、糖の利用を促進することを報告してきました。血中レプチン濃度が低下し、重症の糖尿病を発症します。この病気では、膵臓からインスリンはたくさん分泌されるのですが、骨格筋や肝臓においてインスリンの働きが低下するため、インスリンによる治療もほとんど効果がありません。ところが、レプチンを投与すると、この病気の糖尿病が著しく改善することが明らかとなり、現在では、同病気の治療薬として世界中で利用されようになりました。このように、どの神経細胞が、骨格筋など末梢組織でのインスリンの働きを高めて、糖の利用を促進するかを解明することは、新しい糖尿病治療の開発にもつながる可能性があります。箕越教授の研究グループは、レプチンが視床下部腹内側核ニューロンに作用することで、その効果を発揮すると考えてきました。ニューロンには、様々な機能を持つ神経細胞が存在します。糖尿病のように、血糖を逆に上昇させる神経細胞も存在します。それ故、血糖を上昇させず、糖利用を促進する視床下部腹内側核ニューロンを明らかにすることが必要です。ニューロンの中で、末梢組織の代謝に調節作用を及ぼすと考えられるSF1/Ad4BPニューロン(以下、SF1ニューロン)に注目し、その機能を調べました。Drug)用語説明2という、特定の神経細胞の神経活動を増加したり、抑制することができる方法を使い、実験を行いました。この方法によってマウスのSF1ニューロンを選択的に活性化すると、摂食量が低下して、熱産生が高まると共に、全身の糖利用が促進しました。3において選択的に糖の取込が高まることがわかりました。脂肪を貯蔵する白色脂肪組織では、糖の取込は全く変化しませんでした。おいて増加し、結果として、全身で見ても糖利用も顕著に促進しました。以上の実験結果から、SF1ニューロンを活性化すると、レプチンをマウスに作用させた時と同様に、摂食量や熱産生に作用を及ぼして抗肥満効果を引き起こし、まるで運動のように、糖取込の最大組織である骨格筋においてインスリンの働きを高めて、糖の取込を促進することが分かりました。骨格筋細胞などの細胞膜にはインスリン受容体蛋白質があります。インスリンは、インスリン受容体蛋白質に結合すると、情報を細胞内に伝え、Aktなどいくつかの細胞内タンパク質を活性化して、糖の取込を促進します。本研究により、SF1ニューロンを活性化すると、インスリン受容体とAktが共に活性化することを見出しました。この実験結果から、SF1ニューロンを活性化すると、骨格筋によってインスリンの働きが高まり、その結果、糖の取込が亢進したと考えられます。SF1ニューロンがどのようにして骨格筋でのインスリン作用を増強するかは、まだ明確には分かっていませんが、別の研究から、交感神経を介することが示唆されます。存在するSF1ニューロンをDREADD法によって活性化すると、摂食量が低下して熱産生が上昇すると共に、骨格筋など末梢組織においてインスリンの働きが高まり、糖の利用が増加することが分かりました。今回の発見は、肥満や糖尿病の病因解明、新しい治療法の確立に繋がることが期待されます。臓器代謝ネットワークの破綻による組織線維化の制御機構の解明と医学応用」(研究開発代表者:小川佳宏)の一環で行われました。B(代表研究者:箕越靖彦教授)の支援も受けました。別名Ad4BP)を発現するニューロン。脳においては視床下部腹内側核に多く存在し、一部はレプチン受容体を発現する。Ad4BPは九州大学諸橋教授が発見し命名した。同時に、テキサス大学Keith博士もこの転写因子を発見してSF1と名付けた。ここでは、SF1ニューロンと呼ぶ。Drug)神経伝達物質アセチルコリンの受容体の一つ、ムスカリン受容体のアミノ酸配列を一部変更した受容体を用いて、特定の神経細胞の神経活動を増加又は抑制する方法。受容体にはいくつかの種類があり、神経活動を高めるためにはhM3Dq受容体を、抑制するためにはhM4Diを主に用いる。よって特異的に活性化又は抑制する。この受容体を特定の神経細胞に発現させた後、CNOを投与することによって、目的とする神経細胞の活動を変更することが可能。CNOは、飲料水に入れて摂取させる、または注射するによって、脳の中に入り、神経活動を操作できる。本実験では、SF1/Ad4BPニューロンにhM3Dqを発現させ、CNOをマウスに注射することによって同ニューロンの神経活動を高めた。