Achievements薬物動態を決定する要因として、肝臓に発現する薬物輸送体と代謝酵素が重要である。肝臓のOATP1Bsは高脂血症治療薬や経口血糖降下薬等のアニオン性薬物の肝取り込みを担っており、薬物間相互作用や個人差の観点でも重要である。(PBPK)モデルを内因性基質に関して構築することにより、今までのような相関論にとどまることなく初めて定量的な予測が可能となる。平成30年度は、OATP1Bsの内在性基質として感受性・特異性が高いコプロポルフィリンI(CP-I)のPBPKモデルを構築し、重点的に解析した。Kiの比を考慮した上でスタチンに適用することで、相互作用の説明を試みた。Kiの基質依存性を考慮しなかった場合に比べて、考慮した場合は濃度推移、AUCとも良好な予測結果となった。method)を行い、OATP1B1が主要な役割を担うことを定量的に明らかにした。これは、OATP1B1をコードするSLCO1B1の遺伝子多型により、CP-Iの血中濃度が顕著に上がることを示した我々の研究と矛盾しなかった。mgのリファンピシン併用によるOATP1B阻害の影響を評価することを目的とした。OATP1B内在性基質として感受性・特異性が高いと推測されたCP-Iに着目し、非相互作用時の定常状態(CP-Iの場合は日内変動が観察されず)を説明可能な理論式をクリアランス概念および体内物質収支を考慮して導いた。以前に我々が報告した標準的なPBPKモデルの構築法に基づき、CP-IのPBPKモデルを構築した。Kiを含む未知パラメータを最適化した。OATP1B1/1B3発現細胞を用いてKiを評価したところ、基質をCP-Iおよびスタチンとした場合で異なる結果が得られたことから、Kiの基質依存性が考えられた。Kiを補正した上でスタチン血漿中濃度推移への相互作用による影響をシミュレーションしたところ、観察データ(血中濃度推移、AUC)を良好に説明できた。おけるMRP2の寄与とリファンピシンによる阻害作用の解析、MRP2欠損ラット(EHBR)を用いたCP-IおよびコプロポルフィリンIII(CP-III)の体内動態解析を進めている。521T>C、機能低下型)で層別化(野生型、変異型ヘテロ、変異型ホモ)した被験者に、ピタバスタチン(OATP+胆汁排泄)、ロスバスタチン(OATP+胆汁排泄+尿排泄)、フルバスタチン(OATP+代謝+胆汁排泄)、アトルバスタチン(OATP+代謝)をカセットで投与し、内因性基質とともに血漿中濃度を測定した。最近になって別の研究グループから、SLCO1B1の遺伝子多型で層別化した後に、別のOATP阻害薬(シクロスポリン)による内因性基質への影響を見た臨床試験が報告された。平成31年度は、遺伝子多型によるOATP活性低下率を解析した上で、多型ごとにCP-I血中濃度推移をシミュレーションすることで、PBPKモデルが適切であるかをバリデーションする。CP-IIIについてもPBPKモデルを構築する。syndrome)に尿排泄の変動が異なるなど、相違も見られる。CP-IおよびCP-IIIを同時に解析することで、OATP1BとMRP2の相互作用への寄与を分離できる可能性があるため、MRP2欠損ラット(EHBR)やOATP1B/MRP2発現系を用いた解析を実施することにより、体内動態が異なるメカニズムを明らかにし、PBPKモデルに反映させる。vivoにおける検討を並行して実施し、相互に弱点を補うことで、PBPKモデルの高精度化を効率的に実施する。