Achievements筋萎縮などメカニカルストレスの応答異常による疾患(いわゆる無重力病)は代謝疾患である。メカニカルストレスに対する臓器・細胞の応答異常は、遺伝子異常を伴わない。研究代表者は、究極のメカニカルストレスである、無重力環境に対する生体の応答を、網羅的な代謝レベルの解析(メタボローム解析)を基盤に研究してきた。本研究では、無重力ストレスに対する筋細胞の初期応答(シグナル・トランスダクション)を明らかにした。具体的には、1.「酸化ストレスによるミトコンドリア機能異常」:もう一つは、酸化ストレスがミトコンドリア・アコニターゼ活性を不活化し、ミトコンドリアの機能障害を引き起こす経路である。宇宙空間で培養したL6細胞において、TCAサイクル上の中間生成物であるcisアコニット酸の蓄積が見られていたため、これらを触媒する酵素であり、酸化ストレス感受性を持つアコニターゼに注目した。そこで、3D-Clinorotationを行い、アコニターゼ活性について調べたところ、活性の有意な低下が見られた。2.「アコニターゼノックダウンの筋管細胞への影響」:アコニターゼノックダウンは筋管細胞の好気的解糖系を障害し、嫌気的解糖系を高めた。その結果、ATP産生量は減少した。アコニターゼノックダウンはERK1/2とDrp1の活性化を介してミトコンドリアの断片化を誘導し、遅筋型のミオシン重鎖の分解を引き起こした。dysfunctionを介して筋質(遅筋から速筋へ)の変化を誘導していることがわかった。抗酸化剤はクリノスタットによるERK1/2の活性化を抑制した。Status29年度が最終年度であるため、記入しない。Activity29年度が最終年度であるため、記入しない。