(I)で表される化合物又はその塩を含む、p38MAPキナーゼγおよび/またはδ阻害剤。1つ以上の水素は水酸基、アミノ基、カルボキシル基またはハロゲンで置換されていてもよく、Xはハロゲンを示す。下記一般式(I)で表される化合物又はその塩を有効成分とする、p38MAPキナーゼγおよび/またはδ阻害剤。1つ以上の水素は水酸基、アミノ基、カルボキシル基またはハロゲンで置換されていてもよく、Xはハロゲンを示す。以下のいずれかの化合物又はその塩を含むp38MAPキナーゼγおよび/またはδ阻害剤。請求項1または2に記載のp38MAPキナーゼγおよび/またはδ阻害剤を含む医薬。以下のいずれかの化合物又はその塩。kinase)は、細胞外刺激を細胞応答へと導く過程で重要な機能を持つリン酸化酵素である。p38MAPキナーゼには、主な酵素として、α、β、γ、δの4種類がある。阻害剤に感受性であり、しかもほとんどの組織で発現している。肝,肺)は組織特異的な発現パターンを示すものの、特異的な阻害剤が報告されていないのでそれらの生理機能は不明である。ノックアウトマウスの解析からp38MAPキナーゼδがインスリン分泌やグルコースホメオスタシスにおいてPKDの制御により関与しているという報告(非特許文献1)もあり、p38MAPキナーゼのγやδの阻害剤を開発すれば、生理機能解析が加速し、薬の開発が可能になることが期待される。特許文献1では、p38MAPキナーゼγの阻害剤が開示されているが、阻害活性は十分ではなく、αも阻害するので特異性は低い。本発明は、これまでに特異的な阻害剤が知られていなかったp38MAPキナーゼγおよび/またはδに対する阻害剤として使用しうる化合物を提供することを課題とする。本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った。その結果、新規化合物を含むチアジアゾール誘導体を合成し、それらがp38MAPキナーゼγおよび/またはδの特異的阻害剤として使用しうることを見出し、本発明を完成させた。【0007】すなわち、本発明は下記一般式(I)で表される化合物又はその塩を有効成分とする、p38MAPキナーゼγおよび/またはδの阻害剤並びにそれらを含む医薬に関する。本発明はまた、下記のSU-005、SU-010、SU-011、SU-012、SU-013、SU-014から選択される化合物又はそれらの塩に関する。本発明の化合物はp38MAPキナーゼのγおよび/またはδの特異的な阻害剤として使用することができる。本発明の化合物は特許文献1に記載された化合物と比べて特異性が高く、強力な薬理活性が期待できる。【図1】インビトロキナーゼアッセイによる各化合物(SU-001〜SU-008)のp38MAPキナーゼα、α変異体(T106M)、γおよびδに対する阻害効果を示す図(写真)。DはDMSOを示し、SはSB202190を示す。【図2】Flag-p38MAPKδを強制発現したHeLa細胞における各化合物(SU-001〜SU-008)のp38MAPキナーゼδに対する阻害効果を示す図(写真)。DはDMSOを示し、SはSB202190を示す。【図3】Flag-p38MAPKγを強制発現したHEK293T細胞における各化合物(SU-001〜SU-008)のp38MAPキナーゼγに対する阻害効果を示す図(写真)。DはDMSOを示し、SBはSB202190を示す。【図4】HEK293T細胞における各化合物(SU-001〜SU-018)の内在性p38MAPキナーゼγに対する阻害効果を示す図(写真)。DはDMSOを示し、SはSB202190を示す。本発明の化合物は下記一般式(I)で表される。1つ以上の水素は水酸基、アミノ基、カルボキシル基、またはハロゲン(塩素、臭素、フッ素、ヨウ素など)で置換されていてもよい。分岐鎖を有するとき、分岐鎖の炭素数は1〜5が好ましい。Xはハロゲンであり、好ましくは塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であり、より好ましくは塩素である。具体的には、以下の化合物が例示される。【0012】これらの化合物は、後述の実施例に記載の方法によって合成することができる。鉱酸塩;又はp-トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。本発明の化合物またはその塩は、p38MAPキナーゼのγおよび/またはδの阻害剤として使用することができる。γとδのいずれか片方を阻害するものでもよいし、両方を阻害するものでもよい。使用濃度は化合物の種類やキナーゼの種類に応じて適宜設定されるが、0.1nM〜10μMの低濃度でも効果を発揮し得る。本発明の化合物またはその塩を有効成分とするp38MAPキナーゼのγおよび/またはδ阻害剤は、医薬や研究用試薬として使用することができる。医薬としては、p38MAPキナーゼのγおよび/またはδの活性を阻害することによって治療できる疾患の治療薬が例示される。代謝性疾患などが挙げられる。医薬として使用される場合、本発明の化合物またはその塩は、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とすることができる。カプセル剤等の形態で用いることができる。挙げることができるが、これらに限定されるものではない。ゴマ油、ダイズ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等の一般に使用されているものを例示することができる。本発明の薬剤は、これらの添加物を用いて常法によって製剤化することができる。本発明の抗癌剤は、他の医薬品(例えば、他の抗癌剤など)と併用することもできる。本発明の化合物またはその塩を患者に投与する場合の投与量は、患者の年齢、体重、癌の種類と進行度、症状等に応じて適宜設定することができるが、一般的には、成人一人一日当たり有効成分として0.1〜1000mg/kg体重、特に1〜100mg/kg体重を1〜数回に分けて投与することができる。投与経路は、特に限定されず、例えば、経口投与、又は注射などの非経口投与により投与することができる。以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。本発明は以下の実施例の態様に限定されない。4,7-dichloroquinolineおよび5-amino-1,3,4-thiadiazolo-2-thiolから合成した。チアジアゾール誘導体1のスペクトルは以下のとおりである。294.9879.【0021】チアジアゾール誘導体3a〜3gは以下の手順で合成した。全に消費されるまで50°Cで3〜12時間反応液を撹拌した。MeOH)で精製して上記3a〜3gの無色の固体を得た。各化合物のスペクトルは以下のとおり。437.0867.【0030】<p38MAPK阻害活性の評価>上記で合成したSU-002およびSU-005を含む様々な化合物の存在下、p38MAPキナーゼタンパク質を用いたインビトロのキナーゼアッセイを、DMSO(D)をコントロールに使用して行った。GST融合タンパク質で基質ATF2のリン酸化を検証したところ、図1上に示すように、ヒトp38MAPキナーゼαは公知のp38MAPキナーゼα阻害剤であるSB202190(S)(1μM)により阻害された。ヒトp38MAPKαT106M(106位のTがMに置換された変異体)はSB202190に阻害されなかった。これは、106位のアミノ酸がp38MAPキナーゼ阻害剤のサブタイプ特異性に重要であることを示し、アミノ酸配列のアラインメントから、p38MAPキナーゼのαとβは106位がTであり、p38MAPキナーゼのγとδはαの106位に相当するアミノ酸がMであるため、SB202190はαとβに特異的な阻害剤であることを示している。SU-002および-005により明らかに阻害された。SU-002および-005は野生型p38MAPキナーゼαは阻害しなかったので、p38MAPキナーゼのγとδの選択的阻害剤として働くことが考えられた。次に、His融合タンパク質として作製したヒトp38MAPキナーゼα、γ、δを用いてインビトロキナーゼアッセイを行った。MAPキナーゼδについては、基質ATF2をほとんどリン酸化できなかったので、MBPを基質として用いた。MAPキナーゼγ及びδを阻害できることが明らかになった。MAPキナーゼも阻害しなかった。SU-004、SU-006の構造は以下のとおりであることから、チアジアゾール骨格に結合したアミド基の側鎖の炭素数が7であることが重要であることがわかった。阻害活性を示さなかったSU-001、SU-003、SU-007、SU-008については、ここでは構造は示さない。次に、培養細胞に対する活性を検討するために、これら薬剤の評価系を構築した。HeLa細胞にFlag-hp38MAPKδ(Flag付加ヒトp38MAPキナーゼδ)を過剰発現させ、IL-1β刺激によるp38MAPキナーゼδ活性化(自己リン酸化)に対するこれらの化合物の効果を評価した。ng/mlのIL-1βで20分刺激し、細胞を回収し、抗リン酸化抗体を用いて評価した。その結果、図2に示すように、過剰発現のp38MAPキナーゼδの自己リン酸化が、SU-005によって阻害された。弱いながらも、SU-002でもこの傾向は見られる。これにより、ヒト培養細胞に対してもSU-005やSU-002がp38MAPキナーゼδの阻害効果を発揮できることが明らかになった。次に、HEK293T細胞にFlag-hp38MAPKγ(Flag付加ヒトp38MAPキナーゼγ)を過剰発現させ、p38γ自己リン酸化に対する化合物の効果を評価した。Flag-hp38MAPKγ発現用プラスミドをトランスフェクションしたHEK293T細胞を回収し、抗リン酸化抗体を用いて評価した。己リン酸化が、SU-002およびSU-005によって阻害された。これにより、ヒト培養細胞に対してもSU-005やSU-002がp38MAPキナーゼγの阻害効果を発揮できることが明らかになった。この実験の際にHEK293T細胞においてp38MAPキナーゼγが内在的に発現していることも明らかとなった。NaCl処理によるp38MAPキナーゼγのリン酸化を抗リン酸化抗体で検出した。SU-014にもp38MAPKγのリン酸化を抑制する活性がみられた。SU-001、SU-003、SU-007、SU-008、SU-009、SU-015、SU-016、SU-017、SU-018については、ここでは構造は示さない。【0036】また、データは示さないが、上記のp38MAPキナーゼδ/γの阻害活性を有する化合物は細胞毒性が低いことが確認できた。Reserved.4。