本研究成果のポイント・血液中で酸素を運ぶ主成分として知られるヘムは、その分解過程でビリベルジン→ビリルビンとよばれる色素に順次変換されて体外に排出されます。ビリルビンは黄色を呈する色素であり、新生児黄疸の原因物質にもなっています。・ビリベルジン還元酵素とよばれるタンパク質がビリベルジンをビリルビンに変換することは知られていましたが、その具体的な仕組みは50年以上の間謎に包まれてきました。)と呼ばれる手法によって分子・原子レベルで解明しました。・ビリベルジン還元酵素は、ビリベルジンを二つ同時に取り込み、その一つがもう一方を変換し、ビリルビンをつくることがわかりました。このような機構の生体内反応は前例がなく、世界で初めての発見として、実証することに成功しました。・ビリルビンの過剰産生が原因となる重度の新生児黄疸(ビリルビン脳症)の治療薬の開発に大きな手掛かりを与えました。結晶状態で酵素反応を進めると、ビリベルジンとビリルビンの混合状態を示す色(黄緑色)に変化する。研究者ら)に参画し、血液の分解プロセスの最終段階であり、新生児黄疸の原因にもなる生体内反応の仕組みをタンパク質の立体構造解析法を駆使して明らかにしました。これまで有効なクスリがない黄疸の治療薬開発に大きな手掛かりを与えました。背景ビリベルジン還元酵素は、50年以上前に発見され、血液中の酸素運搬成分であるヘムの分解に機能することが知られていました。ビリベルジン還元酵素は、ビリベルジンの一部の二重結合を単結合に変換(C10位の還元反応を触媒)し、ビリルビンを産生します(図2)。これまで、この反応がどのような機構で進むのかは謎に包まれており、さまざまな手法による研究が国際的に繰り広げられてきました。ヘムは赤色、ビリベルジンは青色、ビリルビンは黄色を呈する色素です。打撲によるあざ(痣)が赤色→青色→黄色に変化しながら治癒するのは、まさに血液の分解過程を皮膚の上から見ていることになります(図3)。脳内に沈着して神経毒性をもたらします(ビリルビン脳症)。研究チームは、ビリベルジン還元酵素がどのようにビリベルジンを取り込み、どのような仕組みでビリルビンに変換するのか、その分子レベルでの解明に挑みました。補酵素として、ビリベルジン(左)をビリルビン(右)に変換する。あざ(痣)打撲によるあざの治癒過程は、血液の分解反応が現れている。周囲の黄色い部分は、ビリルビンによる呈色。黄疸の主な原因ビリベルジン還元酵素により作られるビリルビンは、黄疸の原因物質となっている。常によりビリルビンが蓄積し、重篤な場合は脳症を引き起こす。mの1/100億)で可視化する手法です。顕微鏡ではカタチが見えない非常に小さな分子でも、原子一つ一つを目で見ることができるようになります。)においてX線回折データを収集しました。構造解析で、これまで不明であったビリベルジン還元酵素がビリベルジンを結合した状態の立体構造決定にはじめて成功しました(図5)。一般的には酵素は一つの基質を一つの場所で結合しますが、ビリベルジン還元酵素は非常に珍しいことに、基質(ビリベルジン)二分子を一つの場所で同時に結合することが分かりました(図6)。このように二つのビリベルジンを同時に結合する意義を調べるために、明らかにした立体構造をベースにしてビリベルジン還元酵素を様々に改変し、どの部位が機能に必要なのかを分光学的な手法によって調べました。得られたすべてのデータを俯瞰することで、ビリベルジン還元酵素が他に類をみない反応機構でビリベルジンを還元することが見えてきました。取り込まれた二つのビリベルジンのうち、片方がもう一方をビリルビンに変換する触媒として機能するという、非常にユニークな過程で反応が進行することがわかりました(図7)。ビリベルジン還元酵素の結晶を用いてこの反応を結晶状態のまま進めると、青色結晶(2分子のビリベルジン結合の呈色)が黄緑色結晶(1分子のビリベルジン+1分子のビリルビンの呈色)に変化しました(図1)。このことは、今回明らかにした機構を裏付けています。BV)が結合することを明らかにした。結合したビリベルジンの構造X線結晶構造解析によって可視化したビリベルジンの電子密度を表している。二つのビリベルジンが重なるように本酵素に結合する。BV)は、補酵素(NADP+)に挟まれており、ビリルビンに変換され易い環境が作られている。ビリルビンに変換される。一般的な酵素反応において、基質自身が触媒反応を担うことは極めて珍しい。本酵素がユニークな点として、二つの同じ基質が同時に結合し、それぞれの役割が完全に異なっていることが挙げられる。医学的な観点では、ビリベルジン還元酵素は黄疸の原因となるビリルビンを作り出すタンパク質として知られています。血液分解が盛んな新生児おいては、血中ビリルビン濃度の急激な上昇に排出が間に合わず、核黄疸(ビリルビン脳症)を引き起こします。現在、軽度の黄疸には、光によって変化したビリルビンが体から排泄されやすいという特性を利用した光照射治療が行われています。重度の新生児黄疸では、有効な治療薬がないことから、血液の全交換の必要があります。ビリベルジン還元酵素の反応を阻害する薬剤が開発できれば、ビリルビン合成量の制御が可能になるため、画期的な黄疸治療薬となる可能性があります。Design))が進むことが期待されます。誌は我々研究者の世界では超一流紙として認識されております。以下が示されております。Communicationsは3位のジャーナルです。X線結晶構造解析とは、タンパク質の分子の形(立体構造)を詳細に決定する実験方法。線を照射することによって、精密な立体構造を決定することができます。利用することで得られました。大型放射光施設SPring-8とは兵庫県の播磨科学公園都市にある世界最高性能の放射光を生み出すことができる大型放射光施設です。SPring-8では放射光を用いて、ナノテクノロジー、バイオテクノロジーや産業利用まで幅広い研究を行っています。