脳科学辞典(HSP90から転送)これは、このページの承認済み版であり、最新版でもあります。ストレスにさらされた際に発現が上昇して細胞を保護するタンパク質の一群である。Protein)とも呼ばれる。クラスI/クラスII分子まで輸送して抗原提示を担うことも分かっている。細胞外HSPは抗原提示を担う細胞であるマクロファージや樹上細胞の抗原提示を促すことが知られている[1]。分子量によりHsp60、Hsp70、Hsp90などに分類されている。細菌からヒトまで広く似た機能を持つことが知られており、そのアミノ酸配列は生物の進化の過程においてよく保存されている。ストレスにさらされた際に発現が上昇して細胞を保護するタンパク質の一群である。Ritossaが、熱と代謝脱共役材の2,4-ジニトロフェノールによりショウジョウバエの染色体の特徴的なパッフィング(mRNA転写により生ずる膨らみ)が誘導されることを報告した[2][3]。この発見により後の熱ショックタンパク質(HSP)あるいはパフに象徴されるストレスタンパク質が認識されることになった。熱ショックなどのストレスに続いて合成が増加するショウジョウバエの細胞の特定のタンパク質が初めて1974年に報告された[4]。サブタイプHSPはその分子量によりHsp60、Hsp70、Hsp90などに分類されている。Hsp60(GroEL)の機能を補助するコシャペロンとして働く。タンパク質のフォールディングに関与し、熱に対する耐性を形成させる。タンパク質のミトコンドリアや葉緑体などへの翻訳後輸送に関与。ミスフォールディングされたタンパク質を安定化させる。シグナルタンパク質やステロイド受容体や転写因子、チロシンキナーゼなどの機能維持に必要。タンパク質凝集や高温に対する耐性形成に関与。構造HSPは細菌からヒトまで広く似た機能を持つことが知られており、そのアミノ酸配列は生物の進化の過程においてよく保存されている。(HSP90阻害タンパクも結合できる。ペプチドも結合する可能性がある。)対象タンパク質が結合する中間構造ホモダイマー結合の際に機能すると考えられているC末端領域から構成される。(SBD)から構成される。44kDaのN末端ヌクレオチド結合ドメインはATPアーゼ活性を持ち、Hsp70シャペロンのDnaJと会合する。27kDaのC末端は基質結合ドメインと蓋となる領域でできており、両者ははリンカーによって繋がっている[5]。熱ショックタンパク質はあらゆる場所で発現している。基質がATP加水分解により捕獲される。[5]合成されたタンパク質に結合することによりタンパク質のフォールディング(折り畳み)を制御する分子シャペロンとしての機能を持ち、また分子シャペロンの多くはHSPである[6]。高温条件化において変性したタンパク質や、あるいはフォールディングの段階に問題があり機能できない新生タンパク質には熱ショックタンパク質が結合することが知られている。熱ショックタンパク質はこのような高次構造が破壊されたタンパク質修復機能やタンパク質変性抑制機能を有する。修復が不可能なタンパク質はユビキチン化を受け、プロテアソームと呼ばれる酵素複合体へ運搬されて分解される。神経系での機能フォールディング過程の異常のために不良品タンパク質が細胞内に蓄積するとフォールディング病と呼ばれる一連の疾患を引き起こす。disease)はフォールディング病と考えられている[7]。培養組織を用いた脳虚血モデルにおいて、神経とグリア細胞にHsp70を過剰発現させると虚血による損傷が軽減される。このような脳虚血保護作用はHsp70のカルボキシ末端を介すると考えられている[8]。神経変性疾患モデルとHsp70神経細胞にβアミロイドを過剰発現するとアルツハイマー病と同様に神経細胞死が引き起こされる。Hsp70を神経細胞に強制発現させるとこのようなβアミロイドによる神経毒性を軽減することができる[9]。βアミロイドを過剰発現させて作成したマウスアルツハイマー病モデルにおいてもHsp70を神経細胞に過剰発現させると、Aβの発現やAβの組織沈着、さらに神経細胞変性とシナプス減少を軽減し、行動実験における認知機能の低下が抑制されると報告されている[10]。αシヌクレインによる細胞死を防ぐことができると報告されている[11]。神経筋接合部の発達と維持に関わっている[12]。熱ショックによる前処理と神経保護作用あらかじめ熱ショックを組織に加えることにより、Hsp70、Hsc70、Hsp32やHsp27が亢進し、神経保護作用を示すことが分かっている[13]。熱ストレスによりHsc70が大脳皮質神経細胞のシナプスに局在し、Hsp40と会合し、変性タンパク質をリフォールディングする。熱ストレスによりグリア細胞においてHsp70が産生され、細胞間を移動し、隣り合う神経細胞の突起に輸送される[14]。この反応を応用し、坐骨神経細胞の切断端にHsp70/Hsc70を細胞外から添加すると、神経細胞死が抑制される[15]。シャペロン介在オートファジーによるハンチントン病の治療マウスハンチントン病モデルでは、神経細胞に伸長ポリグルタミン鎖が蓄積する。Hsc70の伸長ポリグルタミン鎖への結合を促進すると、伸長ポリグルタミン鎖がリソソームに運ばれ、オートファジーにより分解される。これにより行動異常が改善され、寿命が延びる[16]。自己免疫疾患とHsp70Hsp70は抗原に結合して、MHCIおよびMHCII依存的に抗原性を高める[5]。脳脊髄液には、Hsp70に対する自己抗体が、運動神経疾患の患者と比較して高い頻度で観察される。protein(PLP)とHsp70との会合も観察されている。増悪を抑制するとの報告もあるため中枢神経系の自己免疫疾患における役割が議論されている[5]。熱ショックタンパク質の作動薬であるArimoclomolは、マウスALSモデルにおいてHsp70、Hsp90の発現を亢進させ、病気の進行を抑えることが分かっている[17]。培養脊髄組織に熱ショックあるいはグルタミン酸処理によりストレスを与えた場合に、アストロサイトにおいてHsp70の発現が上昇する。同様のストレスを与えても、運動神経におけるHsp70の発現は上昇しない。このようなストレス下で、Arimoclomolを加えると、神経細胞のHsp70の発現が上昇して神経保護作用を示す[17]。製薬会社のCytRx社は、臨床試験第2相を施行している[18]。ニシキギ科の植物から抽出したキノンメチドトリテルペンであるCelastrolはパーキンソン病、ALSそしてハンチントン病などの動物モデルにおいて、Hsp70を誘導し、保護的に働く[19]。Internationalのライセンスで利用できます。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。