脳は高度に機能が局在しており、脳疾患の解明のためには、全脳細胞の形態・機能を捉え、仮説を設定することなく、その中に潜む症状と相関する変化を見出し、それを手掛かりに病態と治療機序の究明を目指す研究が必要である。本課題は、疾患モデル動物における脳細胞の形態・機能変化およびそれらと疾患モデルの表現型との関連を全脳レベルで解析して、新たなマイクロエンドフェノタイプの創出を目指すことを目標としている。このため申請者が最近構築した、全脳細胞をサブミクロンの分解能でイメージングするシステムを用いて、精神疾患モデル動物の全脳細胞の分布や神経活動等をメゾスコピックに解析して、新たなマイクロ精神病態を明らかにすることを目的とする。平成28年度は、昨年度に改良した高精細の全脳イメージング装置を用いて、統合失調症モデルマウスのイメージングを実施した。仮説なしに正常マウスと疾患モデルマウスの神経活動パターンを網羅的に比較した結果、統合失調症のマウスモデルとして考えられるNMDA受容体阻害薬MK-801投与マウスにおいて、これまでに着目されてこなかった内側眼窩前頭皮質が強く活性化することが見出された。活性化はみられなかった。化学的に損傷すると、MK-801により誘発される行動異常が部分的に抑制されることがわかった。活性化を抑制し、このモデルの行動異常を改善しない定型抗精神病薬ハロペリドールは内側眼窩前頭皮質の活性化を抑制しないことがわかった。以上より、高精細な全脳イメージングにより、統合失調症モデルの新たなマイクロ精神病態が明らかになった。(段落)28年度が最終年度であるため、記入しない。今後の研究の推進方策28年度が最終年度であるため、記入しない。