2011僕たちのキセキクマさんがおしっこしないで冬眠できるのも、じん臓が一日に体液の何十倍もろ過してから不要なものを残して再吸収するのも、じん臓の替わりをしてくれる治療があるのも、すごいことです。キセキは、こうして腎臓内科をつうじてみなさまとお会いできたこと。その感謝の気持ちをもって、日々の学びを共有できればと思います。投稿・追記など、Twitterアカウント(@Kiseki_jinzo)でもアナウンスしています。tract)の講義をしてくれた。同じ腎臓なのに扱っている病気が全く違うのに驚いた。Studies、NAPRTCSによる)。CAKUTは1"plasias(hypoplasia、dysplasiaなど形成の異常)"、2cysts、3agenesis/ectopy、4"plumbing(VUR、尿路閉塞など尿路の異常)"などが主な疾患だ。abnormalities/deafnessの略)など、遺伝疾患の一部として見られる。7(CHD7)の異常と関係しているらしい。2に関しては、なんといっても小児なのでARPKDがメインだ。PKHD1遺伝子の異常で無数のmicrocystsが出来て、腎臓が異常に大きくなり、それ自体が肺を押して呼吸不全を起こすほどだ。それに加えて羊水過少による肺低形成もおこる。lifeなので片側の例しかみない。病側の腎はinvolute(消退)して無くなってしまうこともある。3については、先生がフェロー時代にNICU医から「出生前超音波で腎のagenesisと診断された児がおしっこしているんだけど、そんなことあるの?」というコールを受けたという笑える話を紹介された。腎があるべき場所にないこともある(ectopy)ということだ。kidneyなど色んなところに腎臓ができることがある。valvesなどは割と多いから覚えておかねば。診断をつけるのは簡単(VCUG)だが、まず疑わなければならない。ablationだが、これは決壊寸前のダムに穴をあけるようなもので危険そうなので、まずはvesicostomyやpyelostomyで膀胱圧や尿管圧を逃がしてから行うことが多いようだ。obstruction)などの尿路閉塞がある。聴きながら、ほとんどが先天性疾患、生まれてくることすら大変で、生まれてから一日、一週間、一か月、一歳を迎えることすら難しい子供たち、そして大人になったら自分の手を離れて内科に行ってしまうという小児科の運命に思いをはせた。私も先月は尿路異常による腎疾患で移植を受けた大人の患者さんをたくさん診たので、少し身近に感じられた。roundにふさわしい質の高さだった。33-45)を参照して説明していた。いう、誰もが知っていることを深く取り上げるのが専門家に求められることだと思うし、その着眼点に脱帽だ。私が発表しなければならなかったとしても、この症例に着目してこのように発表することはできなかっただろう。AGによる腎障害の機序で最も有名なのは尿細管細胞の破壊による。AGの尿細管細胞への取りこみは、megalinとcubilinの複合体が主に関わっており、エンドサイトーシスによる。そのあとオルガネラ(lysosome、Goldi、ER)に運ばれ、phopholipidosisと呼ばれる膜破壊を起こす。これにはAGの強い陽性荷電(AGは名前の通りアミノ基がたくさんあって陽性なのだ)とphospholipase活性の阻害が関わっているとされる。AG濃度がオルガネラ内で高まると、オルガネラが破裂してAGが細胞質内に飛び散る。Bax)して細胞死に導く。transportersを阻害する。pressureの低下)などによりGFR低下をきたす。こららはGFR低下の原因の一部にすぎないと彼女はいう。effectsなどにより腎障害をきたす。barrier(陽性電荷のAGが沈着して基底膜が陰性電荷を失うから)など。feedbackのactivation、2vasoconstrictorsの産生などにより)だ。levelがさがるほど起こりにくいという考えで行われる、一度に沢山投与(7mg/kg)して間隔を空ける方法だ。dataでしか有効性は確認されていないが、今のところはこれが推奨されている。inhibitor)とか色々あるが、実験の域を出ていない。仕事2011/09/20とても息の長い論証(下)さて、この実験が興味深いのは、PGC-1-alphaの二つの働きが想定されるからだ。ひとつは、AKI障害時に抑制されることで酸化的リン酸化のスイッチを切り、酸化ストレスを最小限にして細胞・ミトコンドリアがsepsisの嵐の中を生き延びられるようにしているという仮説だ。治療への応用でいえば、いくら回復に関係しているからと言ってsepsis真っ盛りの時期にPGC-1-alphaのスイッチを入れるのは得策ではない。一つは、PGC-1-alphaがAKIの回復に際しては発現がup-regulateされ酸化的リン酸化やミトコンドリアの若返りに関わる遺伝子群を一斉にオンにするということだ。ここでの質問は、いったい何がPGC-1-alphaをupregulateしているのかということだ。それが見つかれば、治療に応用できるかもしれない。この実験ではマウスにenxotoxinを注射し、注射後18時間後に10ml/kgの生理食塩水を注射することで42時間後にはAKIの回復が図られるというモデルを用いた。この生理食塩水が何かしているのか?でも生理食塩水なんて所詮は塩と水、できることはvolumeを増やすことだけだ。10ml/kgという量がマウスにとってどれくらいなのか分からないが、人間なら700-1000mlにすぎない。AKIが回復するなら苦労はいらない。食塩水はみせかけで、42時間という時間が鍵なのだろう。このモデルはendotoxinを注射しているので、実際のsepsisとは違いendotoxemiaはほんの短時間にすぎない。endotoxinとそれによる一連のcytokine、炎症カスケードも時がたてば過ぎ去り、そこから回復期に入るというわけなのだろう。結局感染症を治さないとAKIも治らない。1049)から、このあとどんなことが分かるか期待しよう。長い小説を読んだあとのような感じだ。最後の考察はファカルティーの前で発表しなければならなかったのだが、Toastmasters効果もあって皆をかなり好意的に印象付けることができた。clubが苦手であるのにも関わらずだ。clubには最近行けていないが、前の街で学び経験したことが知となり肉となっているのを感じることは喜びだ。comunicator)というタイトルは伊達じゃない。Toastmastersに自信を持った。医学雑誌とても息の長い論証(中)このあと作者はどの遺伝子がいったい上流にあって鍵を握るのだろうと考えた。遺伝子群といってもまだ数百もあるのだ。ここで、どういうわけかPGC-1-alphaに注目して、他の遺伝子との相関が最も強いことを示した。phosphorylationの行われている場所にoverlapして発現されていることを示した。AKIではミコトンドリア機能不全が起こること、2PGC-1-alphaが酸化的リン酸化に関わる遺伝子群をシャットオフすることが分かった。AKIでPGC-1-alphaの低下が腎の酸素消費を低下させること」だった。興味深いのは、彼らがその相関を逆に「PGC-1-alpha活性が上がると酸素消費量が増える」ことで示したことだ。ここから話はAKIの障害から、AKIの回復に移る。cellにTNF-alphaを与えるモデルを用いた。PGC-1-alphaを導入した細胞では、TNFによって低下した酸素消費が回復することを示した。「PGC-1-alphaがAKIの回復に必要」という仮説を立てて、例によって逆に「PGC-1-alphaがないとAKIの回復が遅れる」ということを示そうとした。ここまで大量の実験データでもうおなかがいっぱいだが、このあと(私の)考察。