そこで、夏眠とおなじようなエネルギー消費・産生モードになっている塩分負荷時にも同じ傾向が見られるかをしらべた。すると塩分がふえたマウスはその直後に脈拍があがるが、4日以内には脈拍も血圧もさがり、脈拍パターンは副交感神経優位を示唆し夏眠中のハイギョと似ていた(直後の反応は、糖質コルチコイドがふえることと関係あるかもしれない)。塩を捨てないRAA系、水を捨てないバソプレシンに対して、今回わかったシステムは「塩を捨てても水は捨てない」仕組みといえそうだ。これまで塩も水も捨てて心血管系を守りたい、というのでRAA系やバソプレシンを抑制する薬をたくさんつくってきたが、この仕組みがフロンティアなのかもしれない。この仕組みがストレスホルモンを増やすことはもっと興味ぶかく、それにより長期にどんな影響が身体にでるかも調べる価値がありそうだ。端的に言えば、糖質コルチコイドがでるんだから、糖尿病になりやすいかもしれない。私が知らないだけで既にもういろんなことが調べられているにちがいないから、今後に期待したい。4同じ食塩量を摂っていても、アルドステロンとコルチゾンの1日排泄量(それぞれUAldoV、UCortisoneV)には波がある。高い日と低い日の差は、6g/d食でも9g/d食でも12g/d食でも大体同じで、UAldoVは7.6mcg/d、UCortisoneVは33.8mcg/dだった。UAldoVが多い日は、少ない日にくらべて飲水量がおおく、尿量がすくなく、水がたまった(体重も増えた)。ここでも、以前に書いた、尿浸透圧と尿量の変化から自由水どれだけたまった(または、捨てられた)かを計算する方法をつかっている。6g食から12g食にするとUAldoVは減る(平均5.1mcg/d)。上記変化はUAldoVが7.6mcg/d増えた結果なので、UAldoVが5.1mcg/d減った影響は上記に5.1/7.6を掛けて正負を反転させたものになるとグループは考えた。同様のことをUCortisoneVでもおこなうと、次のようになる。6g/d食から12g/dになってコルチゾンはふえるので、今回は正負が反転しない。ここでUAldoVの時と違う点のひとつは、体重が減らなかったことだ。コルチゾンがふえて自由水が捨てられたのに、飲水量がかわらないのだから、体重は減りそうなものだが減っていない。これをみてグループは、捨てられた自由水は内因的に作られた水、つまり代謝水だと推察している。食べ物から余計に水が作られれば、飲み水が増えなくてもいい。たしかに糖質コルチコイドには異化を亢進する作用があるから、それでいいのかもしれない。アルドステロンはどのように尿量をへらし、コルチゾンはどのように尿量をふやすのか?それを調べるのに、グループはそれぞれのホルモンが高い日と低い日の尿中溶質排泄と浸透圧をくらべてみた。するとアルドステロンが低い日は、高い時にくらべて尿Na排泄量(UNaV)がふえたが、尿K排泄量(UKV)は減り、尿素排泄量(UUreaV)も減ったので全体の溶質排泄量はかわらず、尿浸透圧はさがった。コルチゾンが高い日は、低い日にくらべてUNaV、UKV、UUreaVいずれもふえたが尿浸透圧はさがった。これらの現象でいまのところわかっているのは、アルドステロンがさがるとENaCによるNa再吸収がおちて、それに付随しておこるROMKによるK排泄も減ることくらいだ。conceptと呼んでいる(図)が、伝統的というだけあって目新しいことではない。RAA系ということだ。アルドステロンと尿素、糖質コルチコイドとNa、K、尿素の関係は、これから調べられるフロンティアだ。conceptというコンセプトを提唱していて興味深い(図)。「-telic」はテロメアのテロと同語源で終末を意味するから、ureotelicとは尿素で終る、つまり「尿素排泄の」ということ。conceptは、ふえた塩分を排泄するとき一緒に水を失わない合理的な仕組みといえる。RAA系だけでは、塩分がふえるとENaCを介したNa再吸収が減って水が失われてしまう。それに平行して腎髄質の間質に尿素が蓄積し水を引き、抗利尿に働くかもしれない(推測)。糖質コルチコイドの働きで代謝水がふえ、飲水量をふやさずに済むかもしれない(推測)。これらのメカニズムはいまだ不明だが、糖質コルチコイド作用がたかまってたんぱく異化により尿素が増えているのかもしれない(推測)。髄質への尿素の汲みだしには、UT-A1が関与しているかもしれない(推測)。鉱質コルチコイドと糖質コルチコイドが自由水の管理を互いに拮抗する働きを持ち、どちらも周期的にゆるやかに上下を繰り返していることから、両者はあたかも交感神経と副交感神経、RAA系とプロスタグランジンのように調節しあっているのかもしれない(推測、図)とグループは提唱する。このモデルによれば、鉱質コルチコイドがふえると塩と水が身体にたまる(図の環が6時から12時にまわる)。すると今度は糖質コルチコイドが増えて塩と水を捨てる(環が12時から6時にまわる)。塩分摂取がすくなければ塩と水を守る方向、すなわち鉱質コルチコイドが優位になる(図の左半分)。塩分摂取がおおければ逆で、糖質コルチコイドが優位になる(図の右半分)。推察ばっかりだが、糖質コルチコイドが体液バランスにおよぼす影響や、尿濃縮に大事な役割をもっているのにいままで(電解質でないためか)あまり掘り下げられてこなかった尿素の仕組みについて考えるきっかけになった。バソプレシン(と血漿浸透圧)を考えなくてもここまで説明できるのは、目からウロコだった。1944)がそのアンサーソングになっている。これは、べつに紹介する。これからこの領域の知見が増えてくれば、高血圧や腎疾患などの診療が別次元に深まるのかもしれない。113)とかそういうレベルではなく、それこそ「火星に人が着陸する」くらい、変わるかもしれない。それにしても、宇宙開発はその過程でいろんな科学の副産物をもたらしてくれる。Weekで口頭発表されているときには、センセーションだけで何のことだか分からなかった。125)、JCIの論文がこれを発展させたものだと分かる。このときすでに塩分12g/d食から6g/d食にするとアルドステロン排泄量(UAldoV)があがることと、コルチゾール排泄量(UFFV)とコルチゾン排泄量(UFEV)がさがることは発表されていた。コルチゾン/コルチゾール比(コルチゾールを分解する11β-HSD2活性に相関)はあがっていた。この論文でわかったのが、同じ塩の量をとっていてもNa排泄量(UNaV)、UAldoV、UFFV、UFEVが日によってばらつきがあることだ。何日も何日も調べたからこそわかる結果と言える。なんとなく4つのグラフはおたがい関係しているようにも思えるが、これだけではわからない。これらのばらつきを分析する方法が、ある。パワースペクトラル濃度をみると、UNaVとUAldoVには6日周期(赤、緑のもっとも大きなピーク)、UFFVとUFEVには約1ヶ月周期(青、黄色の左端のピーク)の波があり、ほかにも3、5、15などいくつかの波がある(グラフ中の数字)ことがわかった。してこんなリズムがあるのかはわからない。6日周期は、被験者が6日にいちど夜勤をしていたことと関係がありそうだ(実際夜勤データを重ね合わせると、夜勤日のUNaVはひくくUAldoVは高かった...夜勤の夜食は塩分すくなめがいいのだろうか??写真)。ほかの周期は、わからない。ふたつのグラフが似ているかどうかをしらべる相互相関分析をおこなうと、UAldoVとUNaVは負に相関(UAldoVが増えるとUNaVは減る、つまりNa排泄抑制)、UFFV・UFEVとUNaVは正に相関(Na排泄促進)することがわかった。図中心のディップとピークがそれにあたる。「定常状態」では摂取した塩分量と排泄する塩分量はおなじはずだが、諸行無常の世の中で「定常状態」なんてものは存在しなくて、実際にはおなじ塩分量を摂っていても寄せては返す波のようなホルモンバランスで排泄量は揺れうごく。RAA系のアルドステロンだけでなく、糖質コルチコイドも影響している。...という延長にJCIの論文がある。JCIの論文では、おなじ食塩量を摂っていても日によってホルモン量(UAldoV、UCortisoneV)にばらつきがあることを利用して、ホルモンが多い日、中くらいの日、低い日の三つにわけた。クリアランス、飲水量、体重などがどうちがうかを調べて、アルドステロンと糖質コルチコイドの関与を推察した。5なのだが、やや複雑なので次にする。死について記載をしてみる。血液透析患者では日本でも23%と頻度は高い。血液透析患者は動脈硬化性病変も高くリスクは常に高い。日本の報告では脳卒中の割合が高く(25.8%)、次に心疾患(19.4%)、感染症(17.2%)が次に続く。リスクファクターを考えた際には下記の形になる。.2016;217:16-27)。死を防ぐために我々は何ができるのか?やはり心疾患の除外が大事であり、下記のstrategyは重要かと考える。言われるようにHEFrEF(EF低下の心不全)にはβブロッカーを用いましょう、HEFpEF(EF維持された心不全)にはHDを頻回にして寝室容積の増加を減らし、RAS阻害薬やスピロノラクトンを使うのを考慮しましょうとしている。不整脈の因子となりうるものを除去する。電解質としてはカリウムやカルシウムやアルカローシスを避ける事、また透析温度を下げる事で透析低血圧の予防につながる。透析では一定頻度で突然死は起こりうるが、私たちは電解質の管理を含めた管理をして不整脈を予防し、心疾患のコントロールの基礎知識もしっかり持たねばならない。ANCA血管炎とアバコパンACPのメンバーシップは日本内科学会より高い、とくに海外会員だと高い。それでも、その価値があるとおもうから払う。10.1681/ASN.2016111179)。インパクトあるので、速報する(火星だよりは後日お送りします)。アバコパン(Avacopan)は経口のおくすりで、C5a受容体の選択的な阻害薬だ。モノクローナル抗体ではない、小分子だ(図)。アバコパンは、以前からMPO-ANCA血管炎をおさえることが動物実験でわかっていた。今回の対象はMPOとPR3がだいたい半々、平均年齢50歳、BVASスコア13-14(63が最重症)、平均eGFRは40-50ml/min/1.73m2。薬を作ったのはカリフォルニアのバイオベンチャーChemoCentryx社だが、患者さんはヨーロッパだ。規制がゆるかったのだろうか。導入療法にサイクロフォスファマイドないしリツキシマブをもちい、それにくわえて1ステロイド60mg/d、2アバコパン30mg2T2x+ステロイド20mg/d、3アバコパン30mg2T2xのみ、の3群にわけた。ステロイドパルスはしなかったようだ。12週フォローした結果、BVASスコアはこうなった。ステロイド単独より併用がよく、併用とアバコパン単独はあまりかわらない。肝腎のeGFRには差がなかった。比較的eGFRが高い群で、フォロー週数も短いからなんともいえない。蛋白尿の低下は併用群でステロイド単独より有意にさがった(アバコパン単独もさがったが有意ではなかった)。どの群も有害事象の割合はおなじだが、アバコパン単独で多かった副作用には高血圧(ステロイド群より割合が多い)、血管炎(定義は?)、リンパ球減少があった。C5を押さえるエクリズマブは髄膜炎菌予防などが必須だが、この薬はどうなのだろう。ステロイドを置き換える薬となると、ANCA血管炎だけでなく幅広く使えるかもしれない。選ばれた軽症の患者層で短期間つかっただけなので、これからの研究に期待したい。乳幼児にとっての体液コントロール(心臓手術後)心臓手術を受ける先天性心疾患の乳幼児のうち30-50%以上が急性腎不全(AKI)に陥る。)リスクカテゴリー(心臓手術後の入院での死亡率の予測に用いられる。AKIになることは、デンマークの報告でも心臓手術後のAKIの12%がCKDになったという報告や死亡率や入院期間の延長などがあり避けるべき事態である。この研究は単施設の前向きRCTである。inclusion:6か月以内のPDカテを入れる計画をされた先天性心疾患の手術を受ける患者。exclusion:eGFR<60と腎機能障害を有している、死亡や再手術が必要になるなどの重篤な合併症が術後24時間以内に発生した者としている。これをPD群と利尿薬(フロセミド群)に分けて検討。PD:10ml/kgの1.5%ダイアニールの1時間サイクルで使用フロセミド:1mg/kgを6時間毎に投与を2日、その後は担当医判断。outcome;術後1日目の体液バランスがマイナスに傾いているか。結果:73名の乳幼児が組み入れられ、プライマリーアウトカムに差はみられなかった(1日後の体液バランス)。違いとしては、フロセミド群では10%以上の体液overの割合が高く、機械換気の期間が長く、入院期間が長かった。電解質異常の合併も多かった。PD群では2名がPD関連の出血で輸血をおこなっていた。outcomeは変化ないが、PDカテーテルを入れた方が体液コントロールが付き、色々な合併症が少なかった印象が強い。小児では、臨時の血液透析の閾値が大人よりも高い。日本では少ないが、もし体液管理で今回のように大人で心臓血管手術時にPD管理をしたほうがいいのか利尿薬管理をした方がいいのかを研究がすすむとおもしろい。この組み入れのように腎不全ない人におこなうのははばかられるであろう。日本ではPDはまだまだ普及も少ないため、しっかりと広めていけるように努力しよう。2前回、塩分6g/d食のひとが12g/d食になると、捨てる溶質が増えるが尿は濃縮するので自由水クリアランスがへる、つまり自由水が身体にたまるという話をした。6g/d食のひとが12g/d食になると水分摂取量はへる。これが液体の水分なのか食事中のも含むのかが分かりやすい場所に書いていないが、とにかく減る。塩を取れば血液の浸透圧があがり喉が渇き水分摂取が増える、という定説と違うが、尿データをかんがえると、溶質が増えても腎臓が尿濃縮で自由水をためるので、身体の浸透圧がさがり口渇がさがるということかもしれない。血液の浸透圧データはないので、詳しいことまではわからない。6g/d食から12g/dになって減った水分摂取量の差(図の薄い青)は、腎臓でためた水(図左バー)から不感蒸泄による喪失分(斜線)を差し引いた量(図の濃い青)にほぼひとしかった。一日水分摂取量が一日尿量より32%おおいことから、ためた自由水の32%が不感蒸泄ででていくと推定したそうだが、正確かわからないことは研究グループもみとめている。ちなみに火星探査の訓練なので、被験者は運動も肉体作業もした。このあと、彼らは塩をおおくとった時に腎臓が尿を濃縮する仕組みについて考えさらに実験をおこなった。一日Na排泄量(蓄尿Na濃度に1日尿量をかけて計算するので、UNaVと書く)と尿Na、K、尿素濃度の関係をみると、一日Na排泄量が多いほど尿Na濃度があがり、尿K濃度は変わらず、尿urea濃度は低くなった(それぞれ左、中央、右)。multiplicationで維持される。ureaは、とくに髄質内層の浸透圧勾配に重要だ。集合管をおりていく原尿はV2(バソプレシン)受容体の支配下にあるアクアポリン2を介して水を吸われるが、この部分は尿素を通さない。duct)までくると尿素濃度はとても高くなっている。IMCDには尿素トランスポーターUT-A1、A3があって尿素は一気に間質にでていき、内腔と間質の浸透圧がほぼ等しくなる。それで浸透圧利尿で水が失われるのを防いでいる。その証拠に、UT-A1とA3をノックアウトすると(十分にたんぱくをあたえられた)マウスは水をどんどん喪失してしまう。exchangeで、ヘアピンになった血管にあるUT-Bを通じて尿素が上がって降りてを繰り返す。ひとつが尿素リサイクルで、ヘンレ係蹄のUT-A2を通じて間質の尿素が内腔に排泄され、遠位ネフロンをまわりIMCDでふたたび間質に再吸収される、の繰り返しだ。それをふまえてみると・・。尿の尿素濃度がさがることと尿の濃縮をむすびつけるひとつの考えは、尿素が尿に出てこないぶん腎間質にとどまり、濃度勾配をきつくして尿をいっそう濃縮させたというものだ。研究グループはそういっている。間質の尿素濃度は測れないし、UT-A1、A3は濃度依存のトランスポーターだから間質の尿素濃度がたかければ集合管内腔の尿素濃度も高いかもしれない。尿素の摂取量はかわらなかったようだが、異化や同化がかわって尿素がつくられなくなったのかもしれない。この段階では、まだなんともいえない。塩分摂取が増えて尿素排泄がへる理由も、わからない。つぎに、研究グループは尿アルドステロン排泄とコルチゾン排泄をしらべたので、それをみてみよう。1自由水クリアランスについては何度か紹介されている(こことここ)が、基本の考えは「腎臓は血液より濃縮した尿をだすとき自由水をため、希釈した尿をだすとき自由水を捨てている」ということだ。自由水クリアランスは尿と血液の濃度をくらべているので血液の値(浸透圧であれ電解質であれ)がないと測れない、はずである。1932)で用いられているようだ。Shareでも杉本俊郎先生が取り上げておられた。Loopにも、こないだでた。この論文は、個人的には、火星への有人探査に備え健常男性を何百日も宇宙ステーションのような部屋(図)に隔離し生活させるデータを解析していることが興味深い。実験結果でもっとも大事なもののひとつが、食塩6g/dの食事をしていた人が12g/dの食事にふやすと自由水クリアランスが減る、というものだ。血中浸透圧への言及はひとつもない。やって計算したか?しらべると、Supplementに解説があった。ひとことで言うと、二つの状態の尿浸透圧を比較して、前より尿が希釈されていれば自由水クリアランスがプラス、濃縮されていればマイナスということだ。図左端のように溶質を1Lの尿に5粒の溶質を捨てていた人が、溶質をたくさん摂って8粒すてるのに、2Lの尿をつくったとする(その隣)。このとき尿浸透圧は、5粒/Lから8÷2Lで4粒/Lに希釈されている。いうことは、5粒/Lの尿をだしていたときにくらべ自由水を捨てている。尿浸透圧が5粒/Lのままなら、8粒の溶質を捨てるのに8÷5で1.6Lしか尿はいらないはず。2-1.6の0.4Lが自由水として捨てられた、つまり自由水クリアランスが0.4Lというわけだ。それを式にするとこうなる。食塩6g/dのときと12g/dのとき、尿量と尿中溶質量(Na、Kだけでなく尿素もつかうモデル)、そこから計算される尿浸透圧は以下のようであった。溶質は682mmolから872mmolに、食塩6g(NaとClで205mEq)に相当するだけ増えた。尿量は1783mlから1814mlにしかふえておらず、浸透圧が431mmol/lから508mmol/lにまで高くなった。6g食のときと同じ尿浸透圧で12g食の溶質を捨てるには、872÷431で2.02Lの尿が必要。1.81Lの尿しかつくらなかったということは、2.02-1.81で0.21L自由水をためこんだ、つまり自由水クリアランスがマイナスになる。homeostasisの章には記載が見られない。自由水排泄をきめるのは溶質量とADHで、溶質量の変化よりADHの変化がより大きく働く(図右、バートン・ローズ先生の教科書より)。この方法がADHを無視するというかなりざっくりな仮定をしていることは、知っておいていい。実際、著者も論文の最後に認めている。それでも、膨大な尿データから言えることはたくさんあるはず。850)から、仮定を受け入れて読み進めてみよう。(Atom)注目の投稿FOAMedステートメント人気の投稿カチオンとアニオンカチオンとアニオン(英語でキャタイオンとアナイオン)といわれても、語源がわからないとどちらが陽イオンで陰イオンかわからない。osmostatについて触れたいと思う。僕はこの概念を知ったのは後期研修医になってからと比較的遅かった。2017)をよんで色々と分かった部分もあり、つねに勉強することが重...HIF-PH阻害薬アップデート貧血で輸血依存で大変だった透析患者さんが、EPOの発見・単離・合成で救われた。;図はそこで取り上げた論文より)。syndrome)ある日外来をしているときにこんな患者が来たとする。体液過剰はなさそうである。検査ではGFRは正常で尿中蛋白定量・アルブミン定量でも正常範囲。レントゲンなどの画像所見でもはっきりしない。その後行われていた、ANCA関連血管炎に対する第3相試験ADVOCATE(NCT02994927)が、先月終了した。...外科医からの忠告51歳男性。ふくむICU管理を受けた数日後、下血と腹部の筋性防御がみられた。多数の穿孔がみられた。病理標本を示す...CANVASとCREDENCECanagliflozinの治験CANVASと、続編CANVAS-Rスタディの結果がNEJMにでた(DOI:10.1056/NEJMoa1611925)。0.78(信頼区間0....MGRSをめぐる混乱の中からある朝起きると、こんなメールが届いていた。名前の通り複数のブロガーが参加している本ブログであるが、ブロガーどうしが会うことは稀で、記載中に内容について話し合うこともあまりない。低ナトリウム血症の相談を受けると、いつでも心が引き締まる。その理由のひとつは、「プロ」としてみっともない真似はできない、という思い。自意識過剰かもしれないが、「腎臓内科のお手並みを拝見しましょう」と周囲から注目されているような気になる。マラソンと腎臓の関係。(5)免責事項ここに表現された意見は筆者のもので、筆者の雇用者とは無関係です。ストーリーは、事実にもとづいたフィクションです。ここに記載された情報は医学教育のみが目的で、治療のアドバイスを提供することを意図していませんし、当ブログは治療のアドバイスの代わりにはなりません。患者様のご病状等におかれましては担当の医師にご相談なさってください。当ブログで使用している歌詞・画像等は個人で楽しむものであり、全ての著作権・肖像権は著作権元に帰属します。権利の侵害を意図するものではありません。