2017僕たちのキセキクマさんがおしっこしないで冬眠できるのも、じん臓が一日に体液の何十倍もろ過してから不要なものを残して再吸収するのも、じん臓の替わりをしてくれる治療があるのも、すごいことです。キセキは、こうして腎臓内科をつうじてみなさまとお会いできたこと。その感謝の気持ちをもって、日々の学びを共有できればと思います。投稿・追記など、Twitterアカウント(@Kiseki_jinzo)でもアナウンスしています。2017/05/31骨粗鬆症の管理に関してのupdate少しブログの認知度も広がってきたなら非常にうれしい。その分責任感もより生まれると感じる。記事は気軽に読んでいただければと思う。今回は骨粗鬆症に対してのお話である。骨粗鬆症のガイドラインに関してはAAFPの2008年度のが出されており、今回ACPより骨粗鬆症や低骨量のUpdateがでている。以前に骨粗鬆症に関しては記事を書いている。(A、B)骨粗鬆症に関してはとても重要である。一つは頻度:米国でも50歳以上の50%以上が骨粗鬆症のリスクがあると言われている。一つはコスト:2025年までに253億ドル(日本円で2.5兆円)のヘルスケアシステムでインパクトがある。Deviation:標準偏差)として表され、Tスコアで表される。・例:Tスコアで-2:若年者と比較して-2SDということこの検査で-2.5SD以上であれば骨粗鬆症のリスクを考慮する(閉経後の女性・50歳以上の人)→しかし、DXAでの低骨塩量は骨折の予測にはつながらないと言われ、50%未満しか予測できないと考えられている。Zスコアは同年齢・性別と比較して骨密度のSDの変動がどうかをみている。・例:Zスコアで-2:同年齢の人と比較して-2SDということ-2以内であれば、年齢相応と考える。tool)も併用し骨折リスクの予想を行う。推奨:1:骨粗鬆症がある女性で椎体や臀部の骨折リスクがある人:アレンドロネート、リゼドロネート、ゾレドロネート、デノスマブなどでの薬物治療が推奨(強い推奨:強いエビデンス)2:骨粗鬆症女性に対して5年間の薬物的治療の推奨(弱い推奨:弱いエビデンス)3:骨粗鬆症が臨床的に分かっている男性で脊椎骨折のリスク減少にビスフォスフォネートの使用(弱い推奨:弱いエビデンス)4:骨粗鬆症治療をしている女性に5年間のうちに骨粗鬆症の評価(弱い推奨:弱いエビデンス)5:閉経の女性にエストロゲン製剤、エストロゲン+プロゲステロン製剤、ラロキシフェンの使用(推奨度高い、中等度エビデンス)6:65歳~骨折リスクの高い女性に対しての利益や不利益や金銭面などを患者と相談して治療を行うかは決定する(弱い推奨:弱いエビデンス)今回は一般の人に対してのガイドラインのUPDATEをおこなった。腎障害の人に対してもUPDATEできればと思う。骨粗しょう症シナカルセトとエテルカルセチド「勝るとも劣らない」と言う言葉は、劣らないとは言っているが勝るかどうかについてはお茶を濁している。「BはAに勝る」と言ってしまうとAに角が立つ。「BはAにも勝るとも劣らない」と言えば、Bを褒めつつAにも気を遣うことができる。考えると「ペンは剣より強し」いう慶応大学のモットーが宣言のように力強く感じられるかもしれない。薬Aと薬Bで有効性を比べる試験で最近よく聞くのが非劣性(non-inferiority)という言葉だ。従来の薬Aに対して、あたらしい薬Bが非劣勢なら、わざわざ薬Bに替えなくていい気がする。いうときは、効きは劣らないのにBのほうがAより副作用が少ないとか安いとか便利とか、ほかの要素を売りにしている。いままで耳に入ってこなかったのは不思議だ...もっと勉強しなければ。Agreement)。500pg/ml以上)の透析患者さん600人あまりに対してシナカルセト、経口プラセボ、エテルカルセチド、静注プラセボを26週間投与してPTHの下がりをみた。用量はシナカルセトで30-180mg/d、エテルカルセチドで2.5-15mg/週3回の範囲で5、9、13、17週目にどちらも調節できた。結果、30%以上さがった割合はエテルカルセチド群で高かった(68%、シナカルセトは57%)。効くぶん、Ca値も低めになる(Alb補正Caが8.3mg/dl以下になる割合は68%、シナカルセトは59%)。シナカルセトで有名な消化器症状は、エテルカルセチドでも同様にみられた(悪心はシナカルセトで22%、エテルカルセチドで18%;嘔吐はいずれも13%)。PTHが目標まで降下した割合は、非劣勢なだけでなく、優勢かどうか(superiority)でも有意差がでた。calcimimetics第一選択はシナカルセトからエテルカルセチドに代替わりだろうか?AにもBにも気を遣わなくてよい立場からいくつか考察してみたい。エテルカルセチドは、PTHの先にある心血管系イベントや骨粗しょう症予防に実質的に効くかもしれない。エテルカルセチド群はシナカルセト群よりもFGF23の前値がたかかった(4033pg/ml、シナカルセトは2984pg/ml)が、介入後はシナカルセト群より低くなった。骨粗しょう症マーカーも、介入後シナカルセト群より低くなった。マーカーとハード・エンドポイントは違うので再検は必要だが、示唆はされる。透析患者さんはお薬の数がおおいから、注射になって飲む数がへるのは朗報かもしれない。同様のことは、腎性貧血で開発中のHIF阻害薬についてもいえるかもしれない、ESAとちがい経口だから逆に敬遠される可能性がある。サブ解析を見るとエテルカルセチドが優勢なのは65歳以下、透析年数5年以上の群だった(65歳以上、透析年数5年以内では有意差がなかった)。透析年数が浅いと残腎機能があってエテルカルセチドが尿中にうしなわれるのかもしれない。注射製剤は透析室スタッフの手間になる。プリフィルドシリンジでないので、針刺しや用量間違いの元かもしれない。価格も含め、こういった「使い勝手」は透析現場にきいてみないとわからない。結局、透析患者さんのPTHをどこまで下げるとどう良いのかには、議論の余地があるかもしれない。2482)では介入で有意差がなかった。データが少ないのでPTHゴールは各国ガイドラインで異なる。エテルカルセチドがよく効くなら、死亡率や心血管系イベント、骨折予防のデータも出るといいなと思う。個人的には、Na-ClではAGとHCO3-の和しかわからないので不十分と思っている。生化学のTCO2が測れない以上、Na-Clをスクリーニングにして、正常範囲(36-38mEq/l)からの隔たりで血液ガスをとるしかない。Na-Clをスチュワート法のSIDaiとして考える人たちの間には、Na-ClがひくければSIDアシドーシス、高ければSIDアルカローシス、と考える向きもある(こちらも参照)。スチュワート法は優れて流行のよい方法だ、SIDaiで世界は回る、Na-Cl万歳...という考えを取り入れてみて、最近落とし穴にはまった。1つ目、高ナトリウム血症のコンサルト。125mEq/lおや、Na-Clが30しかない。アシドーシスか?しかし水分が摂れず脱水状態にある患者さんで、どちらかといえばアルカローシスを疑うけれど...。病棟におねがいして血液ガスを提出。7.50AGが5mEq/lと低下していた。IVIG後で、陽性荷電したグロブリンがたまっていた影響と思われる。2つ目、高カリウム血症のコンサルト。88mEq/lおやおや、Na-Clが46もある。7.7mEq/lのAKIでアルカローシス?ガスをすぐさま取ろうかとも思ったが、緊急透析を行うことにし透析カテーテルから採血。7.30AGが30mEq/lと開大していた。AKIのほかに、メトホルミン関連乳酸アシドーシスが疑われた(乳酸がでない血ガス分析器なので、外注で結果待ち)。デルタ・デルタ(以前ふれた)を考えれば代謝性アルカローシスも併存しているが。ことわっておくがスチュワート法が悪いわけでは、もちろんない。本来のスチュワート法はSIDaのほかにSIDe、SIGもあわせて考えるので、解釈は可能だ。それに、Na-Clが正常範囲からずれているからガスを取ろうと思ったんだから、Na-Clを見る意義はあったといえる。教訓:Na-Clを用いるなら、Na-Clが下がっていてもAGが低ければアルカローシス、Na-Clが上がっていてもAGがたかければアシドーシス、と知っておけばいいい。困るのはNa-Clが正常でもAGとHCO3-が異常(片方が下がった分もう片方が上がっているなど)のケースだが...。これは、TCO2がないと見逃すかもしれない。透析室で大量の塩を消費している、と聞くとびっくりするかもしれない。食事に使っているわけでは、もちろんない。カルシウムやマグネシウム塩によるRO膜の劣化をふせぐために原水をあらかじめイオン交換樹脂に通すが、その樹脂を再生するためだ。それで、透析室には業務用の塩袋(写真はイメージ)が大量につんである。逆浸透圧(RO)法は海水の淡水化にも利用されるすばらしい技術だが、膜がデリケートで劣化が問題だ。高圧で水分子を漉しだすので多くのエネルギーを消費し設備コストがかさむのも課題だ。この技術を知ったとき、これで世界の水不足問題はあらかた解決するのではないかと思ったが、そうでもない。Communicationsに紹介された(doi:10.1038/ncomms15181)。この仕組みでは、水を一面は炭酸ガス、もう一面は空気に触れさせる。すると、H+とHCO3-による濃度勾配ができて、拡散泳動(diffusiophoresis)という原理によって不純物が移動してきれいな水と分離できる(図は論文より)。Christian大学ウェブサイトより)。実験系は長さ1ミリに満たないミクロ規模だが、著者はスケールアップ可能という。将来的に、良質の飲み水が不足して病気が蔓延している途上国地域の都市部などで、工場やごみ処理施設などで発生するCO2を集めて水をきれいにするサステナブルな施設が安くできるかもしれない。血液透析の原理は腎臓に似ている面もある(図は限外濾過と糸球体濾過の比較)けれど、吸着透析とか新しい可能性が模索されてもいる(こちらとこちらにふれた)。新しい技術や原理は、いまは未熟でもいずれあたらしい治療に結びつくかもしれないから期待したい。[2019年3月追加]海水の淡水化(desalination)についての考察が、Economist誌2019年3月2日号に載った。現在世界で15906の淡水化工場が稼動しており、1日あたり9500万立方メートルの淡水を生産している。その約半分をサウジアラビア、UAE、クウェートなどの中東・北アフリカ諸国が占め、シンガポールやカタールなど河や湖のない小国では、天然資源としての淡水よりもこうした人工淡水のほうが生産量が多い。世界の水不足を解決するうえでの問題点は主に三つあり、一つ目は地理だ。海が近くなければ、ただでさえ高い生産コストに輸送コストまで加わってしまう。二つ目は上述のように工場の設営と稼動に必要なコストで、膜の効率性など課題が多い。三つ目は産業廃棄物(brineとよばれる濃い塩泥、処理に用いられたさまざまな化学物質をふくむ)だ。淡水化工場が生み出す塩泥の量は淡水よりも多い。多くの場合パイプラインで沖合いの海底に捨てられるが、周囲の海水濃度を上げるなど生態系への影響が懸念される。した問題点もあることから、下水を上水に再生する(イスラエルは農業用水にしているが、シンガポールは飲料水にもしている)など他の方法も検討されているが、いずれもコストがかかる。した記事を読むと、水が比較的安価に手に入り不足を感じないなんて本当に恵まれているなと痛感する。マラソンと腎臓の関係。最近はマラソンがブームである。皇居ランなど自分も一度はしてみたいものである。今回、AJKDからマラソンランナーと腎機能に関しての論文が出てる。2017)今回この論文を検討してみる。背景:マラソンランナーは26.2マイル(=42.195km)を走り、高温環境などのストレス環境にさらされる。マラソンランナーの腎機能障害発生に関しては不明確なことが多い。2014年に米国で55万人のマラソンランナーをみている報告があるが、腎機能障害に関しては見落とされている事が多かった。今回の研究は、マラソンランナーと腎機能障害の発生に関して多種のマーカーを用いて検討している。患者:2015年のHarfoldマラソン参加者で22歳~63歳で同意が得られた人。Inclusionした人:BMI:18.5-24.9、少なくとも3年以上のランニング経験、少なくとも3年で週平均15マイルを走っている人。検査:尿と血液サンプルを3つのタイミングで測定。マラソン開始前24時間(day0)、マラソン終了後30分以内(day1)、マラソン終了後24時間(day2)と3つのタイミングを見ている。項目としては、血清クレアチニン、CK、尿中Alb、尿沈渣など採血でマーカーも同時期に測定している。マーカーに関しては6つの障害因子(IL-6、IL-8、IL-18、KIM-1、NGAL、TNF-α)、2つの回復因子(YKL-40、MCP-1)を測定。検体提出に関して:血液や尿の検体は冷凍してすぐにエール大学に2時間以内に搬送している。尿沈渣に関しては採取後2時間以内に検査している。アウトカム評価:アウトカムに関してはAKIを主要アウトカムとしてみている。AKIの定義はAKINの分類基準に沿っている。尿沈渣は腎尿細管上皮細胞や顆粒円柱の数で評価をしている。結果:今回22人のランナーが研究に参加。マラソンの日は16.7°Cで26.2マイルを全員が完走した。内訳は9人が男性で13人が女性。そのなかの1人がtype1DMで、6人が2週間以内にNSAIDsの内服をしていた。バイタルに関してはマラソン直後の脈拍数の増加がみられた。平均Creはday0:0.81、day1:1.28、day2:0.9であった。その他の結果はCKに関してはday2でもピークアウトを認めていなかった。沈渣に関してはday1から増加を認めていて、下記のような顆粒円柱の所見を認めていた。尿中のAlbに関してもday1で増加を認めた。各種マーカーに関しては下図で示すとおりDay1で上昇しday2で低下している。結論:マラソンに伴いAKIを来す可能性がある。上記を考える際に考慮すべきこととして:AKIの評価でCreだけではマラソンの場合に筋肉の崩壊や体液の移行などでも起こる事がありうる。そのため、今回尿沈渣やマーカーなどを用いた。マーカーに関しても最近の研究でマラソンに伴い上昇する事が報告されている。尿沈渣ではAKIの生じた原因がATNであったことを示唆している。健康な人にどのようにATNが生じたのか、構造的な研究はされていないため不明確ではある。今回の報告はサンプルサイズが少ない点などのlimitationはあるが、マラソンランナーにおいてマーカーや尿沈渣をみた最初の研究であり今後の研究へつながればと考える。尿沈査2017/05/19仮説の検証(塩を捨てても水は捨てない仕組み)火星有人探査のための訓練プロジェクトから、いくつかの仮説がうまれた。マウスで実験系を確立し、低塩から高塩にするとUNaVが増える分UKVとUUreaVが減ってNa利尿を防いでいること、糖質コルチコイド排泄量がおおいとき尿量がふえ飲水量が減ることなどが有人探査の訓練クルーと程度の差はあれ同じ傾向なことを示した。そのあといろいろ調べた結果、おおくのことが分かった。塩分摂取がふえると:・腎髄質の尿素量がふえる。・髄質内層のUT-A1発現がふえる。ことでAとDが示された。・血中の尿素濃度がふえる。・肝臓と筋肉での尿素合成酵素が活性化する。・筋細胞で糖質コルチコイド受容体が活性化する。・筋細胞でオートファジーが活性化する(たんぱく分解を示唆)。conceptの図から、クエスチョンマークが消えた(Bが残っているので代謝水のところはまだ?な気もするが)。このあとこのグループは研究を進めて腎外、とくに肝臓と筋肉の代謝について詳しく調べた。結果、塩分がふえると:・呼吸商がさがる(エネルギー源のβ酸化へのスイッチを示唆)。・アラニンなど窒素ドナーになるアミノ酸が筋から失われる。・アスパラギン酸、グルタミンなどのアミノ酸が肝臓にふえる。・アラニンをとりこむトランスポーターが肝臓にふえる。・肝臓で糖新生がさがりケトン体合成があがる。・筋でβ酸化を促進するAMP、p-AMPK、p-ACCなどがふえる。これらをまとめると、塩分負荷で肝臓と筋に図のような動きがおきることがわかった(緑は塩分負荷によりふえる・亢進するのに対して青はへる・抑制される)。筋がグルコースからできたピルビン酸にアミノ基をつけてアラニンにして肝臓に届ける。アラニンは肝臓に届き、ATPを消費して尿素とピルビン酸がつくられる。ピルビン酸は、ATPを食う糖新生に行かずに、節電モードでアセチルCoAからケトン体になる。ケトン体が筋に届き、エネルギー源がβ酸化に切り替わる。この動きはアラニンーグルコースー窒素シャトルともよばれる。metabolismだが、じつはこの現象じたいは以前から知られていた。なんと、夏眠(estivation、aestivation)だ。夏眠とは、生物がとくに夏期の乾燥にたえるため仮眠状態になること。lemur(写真)が行っているという。