0又は-O-ハロゲノ低級アルキル。n及びp:同一又は互いに異なって、0、1又は2。[化3]は単結合又は二重結合を意味する。メタボリックシンドローム予防及び/または治療薬である医薬組成物にも関する。(1)式(I)で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。(2)GK活性化剤である(1)記載の医薬組成物。(3)糖尿病予防及び/又は治療薬である(1)記載の医薬組成物。(4)2型糖尿病予防及び/又は治療薬である(3)記載の医薬組成物。(5)肥満予防及び/又は治療薬である(1)記載の医薬組成物。(6)メタボリックシンドローム予防及び/又は治療薬である(1)記載の医薬組成物。メタボリックシンドローム予防及び/または治療薬の製造のための、式(I)で示される化合物化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。(8)式(I)で示される化合物化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療方法。[0011]更に本願は、式(I)で示されるフェニルアセトアミド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬、殊にGK活性化剤にも関する。発明の効果[0012]本発明化合物は、GK活性化作用を有することから、糖尿病、特に2型糖尿病の治療並びに予防薬として有用である。治療並びに予防薬として有用である。過食を抑制することにより、肥満、メタボリックシンドロームの治療並びに予防薬としても有用である。1-6と略す)のアルキル、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。1-4アルキルであり、特に好ましくは、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、tert-ブチルである。1-6アルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等である。1-4アルキレンであり、さらにより好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレンである。[0015]「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。1-6アルキルである。好ましくは1~5個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、より好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルである。3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等である。3-8シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、さらにより好ましくは、シクロプロピルである。あり、より好ましくはフェニル又はナフチルであり、さらに好ましくはフェニルである。[0018]「ヘテロアリール」基とは、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1~4個含有する5~15員の、好ましくは5~10員の、単環乃至三環式の芳香族性を有するヘテロ環基を意味する。環原子である硫黄または窒素が酸化されオキシドを形成してもよい。具体的には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル等である。好ましくは、5乃至6員の単環ヘテロアリールであり、より好ましくは、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルである。その部分的に水素化された環基を包含する。環原子である硫黄または窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。具体的には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チエニル、フリル、ジオキサゾリル、ジオキソラニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、モルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、トリチアニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、クロマニル、クロモニル、ベンゾイミダゾロニル基等である。好ましくは、5~9員の単環乃至二環式へテロ環基であり、より好ましくは、5~6員の単環式へテロ環基であり、さらに好ましくは、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニルである。[0020]式(I)において、[化4]が二重結合の場合、式(I)ではB環とベンゼン環が二重結合に対してZ配置で表記されているが、本発明化合物は、E体/Z体のいずれであってもよい。好ましくは、B環とベンゼン環が二重結合に対してZ配置である。[0021]「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を1~5個有していること」を示す。複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一でも互いに異なっていてもよい。0であり、さらにより好ましくは、-OHで置換されていてもよい低級アルキル、又は、-O-低級アルキレン-OHである。0、-O-ハロゲノ低級アルキル、及び、オキソで置換されていてもよい。0、又は-O-ハロゲノ低級アルキルである。[0024]本発明の好ましい態様を以下に示す。1として好ましくは、メチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルであり、より好ましくは、シクロプロピルである。3-6シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロプロピルである。(c)nとして好ましくは、0又は1であり、より好ましくは、0である。0からなる群より選択される基で、置換されていてもよいピラゾリル又はピラジニルである。好ましくは、3-ヒドロキシシクロペンチル又は3-オキソシクロペンチルである。(f)[化6]として好ましくは、単結合である。別の態様として好ましくは二重結合である。別の態様として、A環が置換されていてもよいピラゾリルの場合、二重結合が好ましい。別の好ましい態様としては、上記(a)~(f)に記載の各好ましい基の組合せからなる化合物が好ましい。[0025]また、式(I)で示される本発明化合物における別の好ましい態様を以下に示す。(1)nが0である式(I)で示される化合物。1がメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルである(1)記載の化合物。2がシクロプロピルである(2)記載の化合物。2-である(3)記載の化合物。0からなる群より選択される基で、それぞれ置換されていてもよいピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル又はピラジニルである(4)記載の化合物。(6)[化8]が単結合である(5)記載の化合物。(7)[化9]が二重結合である(5)記載の化合物。(8)(2E)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-N-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[(1S)-3-オキソシクロペンチル]アクリルアミド、(2E)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[(1S)-3-オキソシクロペンチル]アクリルアミド、(2E)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-N-(5-フルオロ-1,3-チアゾール-2-イル)-3-[(1S)-3-オキソシクロペンチル]アクリルアミド、(2R)-N-(4-アセチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-3-[(1R)-3-オキソシクロペンチル]プロパナミド、(2R)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-N-(5-メチルピリジン-2-イル)-3-[(1R)-3-オキソシクロペンチル]プロパナミド、(2R)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-N-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[(1R)-3-オキソシクロペンチル]プロパナミド、(2R)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-N-[5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル]-3-[(1R)-3-オキソシクロペンチル]プロパナミド、(2R)-N-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-3-[(1R)-3-オキソシクロペンチル]プロパナミド、(2R)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-N-(5-メトキシピラジン-2-イル)-3-[(1R)-3-オキソシクロペンチル]プロパナミド、(2R)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-3-[(1R)-3-ヒドロキシシクロペンチル]-N-(5-メチルピラジン-2-イル)プロパナミド、(2R)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-3-[(1R)-3-ヒドロキシシクロペンチル]-N-(5-メトキシピラジン-2-イル)プロパナミド、(2R)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-N-[5-(2-ヒドロキシエトキシ)ピラジン-2-イル]-3-[(1R)-3-オキソシクロペンチル]プロパナミド、及び、(2R)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-N-[5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラジン-2-イル]-3-[(1R)-3-オキソシクロペンチル]プロパナミドからなる群より選択される式(I)で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩。[0026]本発明の化合物は、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含する。化合物(I)は不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく(R)体、(S)体などの光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。本発明には、化合物(I)の薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。2H等に変換できる基を有する化合物である。分子設計163-198に記載の基が挙げられる。[0027]更に、本発明化合物は、置換基の種類によっては酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。本発明は、本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質も包含する。[0028](製造法)本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。段階で特定の基を導入、あるいは得られた化合物(I)を用い反応を行うことで製造できる。代表的な製造法を説明する。本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。[0029](製法1)[化10](式中、Lは脱離基又はOHを示す。)本製法は、化合物(1)と化合物(2)とをアミド化反応に付して、(I)で示される本発明化合物を得る方法である。Lの脱離基としては、メタンスルホニルオキシもしくはp-トルエンスルホニルオキシ等の有機スルホン酸基、ハロゲン等が挙げられる。(1)として、種々の酸無水物が使用できる。Lが水酸基である場合はN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、オキシ塩化リン/ピリジン、トリフェニルホスフィン/N-ブロモスクシンイミド等の縮合剤の存在下反応を行うことができ、場合によっては、更に添加剤(例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド(HONSu)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等)の存在下行うことができる。Lが脱離基である場合は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、或いは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下反応させるのが好ましい場合がある。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジグリム、1,2-ジメトキシエタン、2-メトキシジエチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、酢酸エチル等の反応に不活性な溶媒を単独で、又は2種以上混合して用いることができる。化合物(1)及び化合物(2)は、等モル乃至過剰量を、反応や化合物に応じて適宜使用する。[0030]式(I)における種々の置換基は、本発明化合物(I)を原料として、当業者にとって自明である反応、又はこれらの変法を用いることにより、他の官能基へと容易に変換することができる。通常採用し得る工程を任意に組み合わせて行うことができる。[0031](原料化合物の製造)上記製造法における原料化合物は、例えば下記の方法、公知の方法あるいはそれらの変法を用いて製造することができる。1はハロゲン等の脱離基を意味する。)原料化合物(6)は、対応するエステル体又はニトリル体である化合物(5)を酸性または塩基性条件化で加水分解反応を行うことにより製造できる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等をそれぞれ用いることができる。化合物(5)は、化合物(3)と化合物(4)をアルキル化反応に付すことにより製造できる。反応はアルキル化反応の常法により行うことができ、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、t-ブトキシカリウム、ブチルリチウム等の塩基の存在下、エーテル類や1,3-ジメチルテトラヒドロピリミジノン(DMPU)等の反応に不活性な溶媒中、冷却下~加熱下に行うことができる。原料化合物(6)に不斉炭素がある場合、光学活性な原料化合物(6)は、例えば、ラセミの化合物(6)を(4R)-4-ベンジル-1,3-オキサゾリジン-2-オン等の不斉補助基とアミド化してジアステレオマーとして分離した後、加水分解することによって得ることができる。Zが一体となって低級アルキレンを示す。)原料化合物(10)は、対応するエステル体又はニトリル体である化合物(9)を、原料合成1の加水分解と同様にして製造することができる。化合物の種類によっては、Z体及びE体の混合物である化合物(9)を用いても、B環とベンゼン環が二重結合に対してZ配置である化合物(10)を選択的に得ることができる。化合物(9)は、化合物(7)と化合物(8)のカップリング反応により製造することができる。(7)と化合物(8)を等量若しくは一方を過剰量用いて行うことができる。tert-ブトキシド等の塩基や塩化リチウム、臭化リチウム等のリチウム塩の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。-はハロゲンアニオン等のカウンターアニオンを示す。)化合物(9)は、化合物(11)と化合物(12)のウィッティヒ反応によっても製造することができる。[0035](原料合成4)[化14]化合物(5)は、化合物(9)の二重結合を還元することによって製造することができる。化合物によっては酸(好ましくは、塩酸、酢酸等)の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ヒドリド型の反応剤による還元反応を用いることもできる。還元反応を行うことができる。Yが一体となって低級アルキレンを示す。)化合物(15)は、化合物(13)と化合物(14)のカップリング反応により製造することができる。(13)と化合物(14)を等量若しくは一方を過剰量用いて行うことができる。tert-ブトキシド、リン酸三カリウム等の塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。化合物(13)は、化合物(5)又は化合物(9)と同様にして製造することができる。結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化合物(I)の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。光学異性体は一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により、立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。[0038]本発明化合物の薬理活性は以下の試験により確認した。2003に記載された方法に準拠し、一部これを改変して実施した。以下、その概要を示す。AK122876)のクローニングを行った。2を用いてPCRを行った。easyベクターにTAクローニングした後、EcoRIおよびXhoIで切断し、同様に切断したpGEX-5X-1ベクターへライゲーションにより導入した。S-transferase)と融合したリコンビナントヒト肝臓型GK(GST-hGK2)を大腸菌(BL21株)に発現させ、グルタチオンセファロースにより精製した。GKの反応は96穴プレート上で27°Cで行った。Contが0.05~0.10程度となるよう調製されたGST-hGK2)に加えた。mMグルコース)を加え、反応を開始させた。nmの吸光度を測定し、反応開始後10分の吸光度増加(ΔOD)から下記の式を用いて、被験化合物のGK活性化(%)を算出した。Cont:DMSOにおけるΔOD上記測定の結果を、表1に示す。Exは実施例番号を示す。0.25、0.5、1、2時間に採血し、血糖値を測定した。糖負荷直前から糖負荷後2時間までの血糖値の溶媒対照群に対するAUC低下率(%)を算出した。0.25、0.5、1、2時間に採血し、血糖値を測定した。糖負荷直前から糖負荷後2時間までの血糖値の溶媒対照群に対するAUC低下率(%)を算出した。0.5、1、2時間に採血し、血糖値を測定した。糖負荷直前から糖負荷後2時間までの血糖値の溶媒対照群に対するAUC低下率(%)を算出した。[表4][0043]以上の試験結果より、本発明化合物は、良好なGK活性化作用を有することが確認された。種々の副作用(hERGやCYPに対する作用)及び/又は溶解性が改善された化合物も見出されていることから、本発明化合物は糖尿病等の予防・治療薬として有用であることは明らかである。用いて通常使用されている方法によって調製することができる。よる非経口投与のいずれの形態であってもよい。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80(局方名)等がある。溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。[0045]通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001~100mg/kg、好ましくは0.1~30mg/kg、更に好ましくは0.1~10mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001~10mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。経粘膜剤としては、体重当たり約0.001~100mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。実施例[0046]以下、実施例に基づき本発明化合物(I)の製法を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。原料化合物の製法を製造例に示す。mL)溶液を加え室温で30分攪拌した。mL)溶液を加え室温で一晩攪拌した。飽和食塩水及び飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。mg)を淡黄色油状物として得た。g)を加え、内温80°Cで24時間攪拌した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えた後に有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1-ブロモ-2-(シクロプロピルスルファニル)ベンゼン(49.3g)を得た。[0049]製造例3塩化アルミニウム(40.2g)のジクロロメタン(1200mL)懸濁液にクロロ(オキソ)酢酸エチル(32.3g)を0°Cにて滴下し、同温で1時間攪拌した。反応液を5°C以下に保ちながら、1-ブロモ-2-(シクロプロピルスルファニル)ベンゼン(49.3g)のジクロロメタン(280mL)溶液を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液を0°Cまで冷却し、水を加え反応を停止した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、濃縮した。残渣をシリガゲルクロマトグラフィーにより精製し、[3-ブロモ-4-(シクロプロピルスルファニル)フェニル](オキソ)酢酸エチル(29.8g)を得た。19.0mL)を0°C以下で滴下した後、0°C付近で1時間攪拌した。反応液に[3-ブロモ-4-(シクロプロピルスルファニル)フェニル](オキソ)酢酸エチル(5.0g)のTHF(10mL)溶液を2°C以下で滴下した。反応液を氷冷下30分間攪拌した後、室温で15時間攪拌した。4M塩酸を10°C以下で滴下しpHを7とした後、減圧下で濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ別した。ろ液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。(Z)-混合物として得た。[0051]製造例52-[3-ブロモ-4-(シクロプロピルスルファニル)フェニル]-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリル酸エチル(4.57g)をジクロロメタン(91mL)に溶解し、氷冷した。この溶液にm-クロロ過安息香酸(5.75g)を5回に分けて加えた。室温に昇温し、2時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、水層をジクロロメタンで抽出した。(Z)-混合物として得た。19.2mmol)と水(7.1mL)を加えた。混合物を100°Cで20時間撹拌した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。(Z)-混合物として得た。水酸化カリウム水溶液(27mL)をゆっくりと加えた。室温で3時間撹拌した後、メタノールを減圧下で留去し、濃塩酸を注意深く加え中和した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後に風乾した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄した後に減圧下で乾燥し、(2E)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリル酸(2.47g)を得た。[0054]製造例83-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン(10.1g)のアセトニトリル(101mL)溶液にトリフェニルホスフィン(13.1g)を加え、1週間加熱還流した。溶液を減圧下で濃縮した後、ジエチルエーテルを加えた。トリフェニル(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)ホスホニウム(18.8g)を白色固体として得た。mL)溶液を加えて室温で3日攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。g)を薄紫色油状物として得た。(E),(Z)-混合物)をメタノール(16.3mL)-THF(16.3mL)混合溶媒中に溶解し、氷冷した。この溶液にオキソン(登録商標、2.43g)の水(16.3mL)溶液を加えた後に室温に昇温し、1時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。(Z)-混合物として得た。8.46mmol)と水(3.6mL)を加えた。混合物を100°Cで20時間撹拌した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた中間体をジクロロメタン(48mL)に溶解し、氷冷した。この溶液に炭酸水素ナトリウム(3.95g)、続いてm-クロロ過安息香酸(1.30g)を加えた。室温に昇温し、1時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、水層をジクロロメタンで抽出した。(Z)-混合物として得た。水酸化カリウム水溶液(11.8mL)をゆっくりと加えた。室温で3時間撹拌した後、濃塩酸を注意深く加えてpHを1-2とした。メタノールを減圧下で留去し、クロロホルムで抽出操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して得られた固体を減圧下で乾燥して(2E)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-3-(3-オキソシクロペンチル)アクリル酸(1.41g)を得た。(E),(Z)-混合物)をジクロロメタン(77mL)に溶解し、氷冷した。この溶液に炭酸水素ナトリウム(7.87g)、続いてm-クロロ過安息香酸(2.31g)を加えた。氷冷下30分撹拌し、さらに室温に昇温して3時間撹拌した。ジクロロメタン(55mL)及びm-クロロ過安息香酸(0.32g)をさらに加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止し、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。(Z)-混合物として得た。水酸化カリウム水溶液(21.2mL)をゆっくりと加えた。室温で10分間撹拌した後、70°Cの油浴で加熱下2時間撹拌した。室温まで放冷し、氷冷下濃塩酸を注意深く加えた。混合物を90°Cの油浴で加熱しながら2時間撹拌し、再度室温まで冷却した。クロロホルムを加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(2E)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-3-[(1R)-3-オキソシクロペンチル]アクリル酸(952mg)を得た。反応液を濃縮して得られた粗生成物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗生成物を水に溶解し、飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、1時間攪拌した。抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下濃縮し、(5-アミノピラジン-2-イル)酢酸メチル(0.2662g)を淡黄色固体として得た。mL)を加え、そのままドライアイスアセトンバスで冷却下30分攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。mg)を白色固体として得た。室温で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和重曹水及び飽和食塩水を加えた。溶媒(クロロホルム:イソプロピルアルコール=4:1)で抽出した。mg)を淡黄色固体として得た。mg)を加え、氷冷下で15分攪拌した。mL)溶液を加え、室温で0.5時間攪拌した。mL)を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1-1:1)で精製した。mL)を加え、50°Cで1時間攪拌した。1M塩酸を加えpHを2とした後、飽和食塩水を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。mg)を白色アモルファスとして得た。°Cで2時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水及び水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。2-[(2-アミノ[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)オキシ]エチル(2.97g)を淡黄色固体として得た。mL)を加え、6時間還流した。洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。mg)を無色オイルとして得た。mL)を加え、50°Cで1時間攪拌した。mL×3)で抽出した。g)を薄黄色固体として得た。g)を加えた後、80°Cで10分間攪拌した。g)を加え、80°Cで20分間攪拌した後、100°Cで終夜攪拌した。mL×3)で抽出した。g)を淡黄色固体として得た。mL×3)で抽出した。g)を無色固体として得た。mL)を加えた後、内温-50°C以下で1時間攪拌した。mL)を加え-20°Cで1時間攪拌した。mL)溶液を内温-60°C以下にて滴下した後、同温で30分攪拌し、さらに室温で一晩攪拌した。mL×3)で抽出した。1:1)にて精製し、2-[3-ブロモ-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-3-[(2R,3R,7R)-2,3-ジフェニル-1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノン-7-イル]プロピオン酸メチル(20.4g)を淡黄色アモルファスとして得た。した後、室温で放冷し、減圧下有機溶媒を留去した。g)を灰白色アモルファスとして得た。mL)を内温11°C以下で加えた後、室温で1時間攪拌した。n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(54.8mL)を加え、室温に昇温し1時間攪拌した後、内温-60°Cまで冷却した。この反応混合物に、先に調整した酸無水物/THF混合物を内温-50°C以下で滴下後、室温で4時間攪拌した。mL)を加え、減圧下有機溶媒を留去した後、酢酸エチル/ヘキサン(1/3、200mL×3)で抽出した。g)を褐色オイルとして得た。mL×2)で抽出した。mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。g)を無色アモルファスとして得た。(100mL)を加え、水層を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、1M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)、飽和食塩水(50mL)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで(4R)-4-ベンジル-3-{(2R)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-3-[(2R)-8,8-ジメチル-6,10-ジオキサスピロ[4.5]デク-2-イル]プロパノイル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(29.8g)を無色アモルファスとして得た。[0074]製造例2830%過酸化水素水(20mL)に氷冷下、水酸化リチウム(2.3g)の水(45mL)溶液を加えた後、内温12°C以下で(4R)-4-ベンジル-3-{(2R)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-3-[(2R)-8,8-ジメチル-6,10-ジオキサスピロ[4.5]デク-2-イル]プロパノイル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(29.8g)のTHF(240mL)/水(60mL)溶液を滴下し、氷冷下、30分間攪拌した。反応溶液に内温15°C以下で亜硫酸ナトリウム(30g)の水溶液を加え、減圧下有機溶媒を留去した。残渣に氷冷下濃塩酸を加えpHを1-2とした後、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を飽和重曹水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。g)を(4R)-4-ベンジル-1,3-オキサゾリジン-2-オンとの混合物の無色オイルとして得た。減圧下溶媒を留去した後、残渣に氷冷下、酢酸エチル/水(1/3、300mL)及び水酸化ナトリウム(5.7g)を加えた。水層に、氷冷下濃塩酸を加えてpHを1とし、クロロホルムを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することで(2R)-2-[3-シクロプロピル-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル]-3-[(1R)-3-オキソシクロペンチル]プロピオン酸(17.9g)を無色アモルファスとして得た。g)を一気に加え、室温で15分攪拌した。氷浴下で反応混合物に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1-1:1)にて精製し、無色油状物を得た。g)を白色固体として得た。反応液を一晩加熱還流し、室温まで放冷した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。g)を白色固体として得た。mL)を加え、室温で一晩攪拌した。濃縮し飽和重曹水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。mg)を淡黄色固体として得た。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。mg)を白色固体として得た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。mg)を黄色固体として得た。mg)を加え室温で5時間攪拌した。室温で反応混合物に水、飽和重曹水及び飽和食塩水を加え溶媒(クロロホルム:イソプロピルアルコール=4:1)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。mg)を淡黄色油状物として得た。mg)を加え、氷冷下で30分攪拌した。氷冷下で反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。mg)を褐色固体として得た。mg)を加え、室温で一晩、60°Cで5時間攪拌した。mg)を加え60°Cで3時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に飽和食塩水を加え、溶媒(クロロホルム:イソプロピルアルコール=4:1)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。mg)を淡黄色固体として得た。60°Cで一晩攪拌した。室温で反応混合物に飽和重曹水及び飽和食塩水を加え、溶媒(クロロホルム:イソプロピルアルコール=4:1)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。mg)を淡黄色固体として得た。1M塩酸を加えpHを3とした。飽和食塩水を加え、溶媒(酢酸エチル:イソプロピルアルコール=4:1)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。g)を赤褐色油状物として得た。mg)を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。g)を淡黄色油状物として得た。1M塩酸を加えpHを3とした。飽和食塩水を加え、溶媒(クロロホルム:メタノール=4:1)で抽出した。g)を褐色油状物として得た。mL)を加え室温で15分攪拌した。反応溶液を90°Cに加温し、30分攪拌した。mL)を加えて3時間還流した。室温まで放冷し、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1-2:1)で精製した。mg)を白色固体として得た。mg)を加え、水素雰囲気下で2時間攪拌した。mg)を淡黄色油状物として得た。1M塩酸及び水を加えた。生じた黒色固体をセライトろ過して除去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。g)を無色油状物として得た。mL)を内温10°C以下で30分かけて加えた後、内温10°C以下で1時間、氷浴中で2時間攪拌した。mL)を順次加え、室温で30分攪拌した。g)を薄桃色油状物として得た。mL)を3°C以下で30分かけて加え、氷冷下で3時間攪拌した。g)を薄桃色油状物として得た。混合物を一晩加熱還流し、再度室温まで冷却した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。g)を淡黄色油状物として得た。mL)をゆっくり加えた。mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。mg)を加え、60°Cで30分間攪拌した。mg)を加え、120°Cで終夜攪拌した。氷浴下で反応混合物に1M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。g)を無色油状物として得た。mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。塩酸を加えてpH4とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。mL)の混合物を3時間120°Cで攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。mg)を加え、10分間攪拌した。加え室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。mL)を加えて50°Cで一晩攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。mL)溶液を滴下により加え、0°Cで2時間攪拌した。mL)溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に氷冷下、1M塩酸を加えpHを4とし、溶媒(クロロホルム:イソプロピルアルコール=4:1)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。mg)を白色アモルファスとして得た。亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=50:50)で精製して、白色固体(2g)を得た。水を加え、硫酸アンモニウムで飽和させた。クロロホルム/イソプロパノールで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。mg)を加え、10分間攪拌した。加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。mL)の混合物を室温で10分間攪拌した。mL)の混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。mL)の混合物を2時間加熱還流した。mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。