研究は著しく進展しているが、肺高血圧症(PH)など生命予後の不良な肺循環障害の病態機序は完全に解明されてはいない。構築される分子機序を解明することを目的とする。平成30年度は以下の項目について、研究を実施した。比べて肺静脈特異的に発現する遺伝子の再評価を行った。おけるPitx2cの役割の解明:既に肺静脈の形成・維持に必須の役割を有すると考えられているPitx2cに関して、過剰発現マウスにおける表現型、特に心臓電気生理に及ぼす影響を検討した。手術的に左房狭窄を作成すことによるPH-LHDモデルでの肺組織における小胞体ーミトコンドリア連関における解析を行った。4.肺静脈リモデリングに影響を与えるストレス及びシグナル伝達系の同定:3のモデルを用いて、肺静脈への圧負荷が及ぼす組織学的変化やカルシウムシグナルへの変化を検討した。5.血液ガスが肺静脈の収縮機構に及ぼす影響:肺静脈は低血圧系にありながら、全ての血管の中で最も酸素濃度の高い血液に常に曝されているという特殊性を有するため、低酸素チャンバーを使って、低酸素が収縮特性に影響を及ぼすかの予備実験を行った。planned.Reason研究実績の概要に記載した様に、平成30年度に実施すべき研究項目の全てにおいて、ほぼ計画通りに実験を行うことが出来た。:これまでに実施した網羅的解析において発現変化のあった遺伝子群について、RT-PCRにて発現の程度の再確認を行った。肺静脈/心房特異的にPitx2c過剰発現するマウスでは有意に心拍数が減少する可能性を見出し、本マウスでは洞房結節機能に障害がある可能性が示唆された。手術的に左房狭窄を作成してPH-LHDモデルを確立し、肺組織における障害の程度と狭窄度の関係が相関することを見出した。4.肺静脈リモデリングに影響を与えるストレス及びシグナル伝達系の同定:3の実験でみられるように、肺静脈への圧負荷がカルシウムシグナルの異常を生じる可能性が示唆された。5.血液ガスが肺静脈の収縮機構に及ぼす影響:ラットを低酸素チャンバー内で飼育することで肺静脈への収縮性の影響を見るため、低酸素チャンバーを実験室内に設置し、稼働することを確認した。Activity令和元年度は平成30年度の実績と反省を踏まえて、以下の計画を推進する。:平成30年度に実施出来なかった体静脈系の遺伝子解析を早期に終了させて、肺静脈特異的に発現する遺伝子を同定し、機能的に重要と考えられる遺伝子の絞り込みを行う。おけるPitx2cの役割の解明:Cre組換え酵素による発現調整可能なPitx2c過剰発現マウスにおいて、食道ペーシングなどの方法を使い、洞房結節機能に関する詳細な電気生理学的検討を行う。心房や肺静脈・体静脈系の形態に関する研究を行う。新たに確立できたPH-LHDのラットモデルを使い、肺静脈うっ滞じにおける肺高血圧症に使用すべき薬剤の選択を検討する。ミトコンドリア関連の薬剤が、本モデルに対して、有効かどうかの検証を行う。)を観察し、肺静脈リモデリングへの効果を明らかにする。令和元年度は特に圧負荷と酸素の影響に焦点を絞り観察を行う。ぼす影響を明らかにする。