双極�T型障害において、リチウム、バルプロ酸、およびリチウム+バルプロ酸の併用療法の3群で予防効果を比較した、英・仏・米・伊の4カ国の共同研究による臨床試験の結果です。mg、110名)、およびリチウム+バルプロ酸の併用療法(110名)の3群に無作為化され、2年間の治療を受けました。治療者および患者は治療内容を知っており、治療内容を知らされていない治験管理チームが、盲検的にアウトカム(治療効果)を評価しました。主なアウトカムは、介入を要する新たな気分エピソードの出現でした。分析(どの薬物で治療しようとしたかにより分析する)により解析しました。(69%)で、治療が必要な再発が見られました。p=0·0023)で、有意に低くなっていました。無作為化の後、深刻な有害事象が16名に見られ、7名はバルプロ酸単剤(3名の死亡を含む。)、および4名が併用療法(死亡1名を含む。呼吸不全)でした(死因は服薬との関係はなさそうです)。自殺者は1人もいませんでした。これらの結果は、双極�T型障害の予防療法において、リチウムとバルプロ酸の併用、あるいはリチウム単剤の方が、バルプロ酸単剤よりも再発予防に有効なことを示しています。ベースラインの重症度と予防効果の関係は見られませんでした。併用療法がリチウム単剤より良いと確認はできませんでしたが、反証もされませんでした。その結果は、リチウムもバルプロ酸も効果がない、という結果でした。多くの臨床試験で、再発予防効果が示されているリチウムの効果が見られなかったわけです。この臨床試験は、陽性対照(効果が見られるはず)であるリチウムの有効性が見られなかったので、失敗した臨床試験、ということになり、バルプロ酸についても、予防療法に有効とも無効とも結論できなかった訳です。その後、この同じ臨床試験のデータを再解析して、やはり解析の仕方によっては有効だ、という論文がいくつか出されました。急性期にバルプロ酸が有効だった人に限ると有効だとか、うつ病相に対しては予防効果があるといった内容です。hoc解析)は、信頼性が劣るとされていますので、これらの結果をもってバルプロ酸に予防効果があるとも言い切れない状況でした。このような状況の中で、本試験が行われました。この試験は、二重盲検法を用いないことにより、臨床試験をやりやすくし、その結果、充分な症例数を集積することに成功しました。その結果、バルプロ酸は、リチウム単剤に比べ、再発予防効果が低い、という結果でした。リチウム単剤とリチウム+バルプロ酸併用療法に差がなかったことと合わせて、バルプロ酸の再発予防療法における有効性は示されませんでした。プラセボ群がないので、バルプロ酸に予防効果がないとまでは言えませんが、リチウムの方がより予防効果があることが明らかとなりました。以前からリチウムが予防薬としては第一選択であると考えておりましたが、やはり今回の結果も、予防療法の第一選択としてはリチウムを選択すべきであることを示していると言えます。Conflict-of-interestについて本論文の最後の文では、「この研究の結果は、これらの患者(リチウム単剤で頻回に再発する患者)では、併用療法に変更すると良いのではないか」と締めくくっています。最終段落の冒頭では、「第一に、バルプロ酸単剤療法は治療ガイドラインに最も推奨される長期療法として推薦されている」と書かれ、APA(アメリカ精神医学会)のガイドラインが引用されています。このように、バルプロ酸を販売しているSanofi-Aventis.社(およびスタンレー医学研究所)の経済的支援により行われた研究であるだけに、多少のバルプロ酸に対する身びいきの記述があります。ところにも記載しましたが、学会発表でもGeddesは、「併用療法が最も良いことがわかった」と強調し、フロアから「素直に結果を見ればリチウムが良いということではないか」とつっこまれていました。本論文は、全体としては、リチウムの方が有効であったことを潔く認める論文になっていると思います。2010年1月15日Nature誌の2010年の第一号の巻頭に寄せられたEditorialです。がんと並んで多大な社会負担の原因となっている疾患であるにも関わらず、研究費は2桁少なく、取り残されてきたが、今後は集中して、積極的に精神疾患の研究を進めねばならない。脳へのアクセスが困難なことや、遺伝、環境など複雑な要因が絡みあって発症する難しさはある。今こそ、最先端の科学を基盤にして、精神科医療を変革する時だ...。拙著「うつ病の脳科学(幻冬舎新書)」で言いたかったことが凝縮された内容が、Natureの巻頭言で掲載されていて、感激しました。なることを祈りたいと思います。(PEA-BP)とは何か?)にも掲載しましたように、小児双極性障害については、さまざまな議論があります。1)に関する十分な証拠が集まる前に、大人の薬物療法をそのまま適応するために小児双極性障害と命名してしまったのではないか?といった点です。成人の双極性障害の初発と思われる症状を持つ子供達の長期フォローアップ研究の2つが同じ方向の結果を示した時、初めてこの概念の正当性が検証できるはずです。牽引してきた2人のうちの1人であるGeller博士による、小児双極性障害に関する長期フォローアップ研究であり、上に述べた論点1)、研究の方向性Bに応える研究と言ってよく、この論争において重要な役割を果たすと思われます。本研究では、7〜16歳の小児双極性障害と診断された子ども達を8年間フォローアップし、8年後の症状を評価しました。8年後、18歳以上となっていた54名に限ると、そのうち44.4%が躁病エピソードを、35.2%が物質使用障害を持っていた、というのが主な結果です。その他、母親の暖かさが少ないと躁状態の再発が多い、という心理的側面に関する結果も報告されています。いうことで、小児双極性障害の多くが成人の双極性障害につながるであろう、という結果です。この結果から、成人型の双極性障害が7-16歳に発症する場合もあることが示されたと言っても良いと思います。cyclerなどの小児双極性障害に特徴的な症状を含めた尺度を用いているため、8年後の評価が成人型の双極性障害を評価した訳ではないことは注意が必要でしょう。この論文で現在の米国における小児双極性障害の臨床が全てOKといえる訳ではありません。この研究では、症例の選択基準を、7歳以上の双極I型障害に限定し、中核症状である気分高揚または誇大性を持つケースに限っています。フィンドリング著、東京書籍、2008年)にもありましたが、小児双極性障害とされる症例の大半は、「特定不能の双極性障害」という診断を受けているのです。爽快気分でなく、易怒性、攻撃性が前景に出るケースが多いと言われます。この分野におけるもう一人の権威であるBiedemann博士も、インタビューで、「厳密に言えば、今でも小児の双極性障害はまれなケースです」としながらも、ただし診断基準を広くとれば、多くの子どもが該当する、と述べています。本研究は、小児双極性障害と診断される子どもの中で、厳密な診断にも該当するような一部の子どものみを対象としていることには注意が必要でしょう。本研究では、エントリー時点でのADHDの併発症は88.7%と報告されています。精神刺激薬の治療歴がそのうち何名にあるかは明記されていません。(メタンフェタミンなど)を反復使用した後に出現する精神病状態に関しては、日本と米国では大きな認識の差があり、日本では覚醒剤精神病と考えられているのに対し、米国では統合失調症を併発した、と考える傾向がありました。伝統的に、米国では行動感作という現象を軽視している訳です。今回の論文で、精神刺激薬の服用歴についてあまり書かれていないのもそうした米国の考え方を踏襲していると思います。日本でも、小児では行動感作が起きないと考えられてきました。2001)というデータから考えると、双極性障害の家族歴を持つ子どもでは、精神刺激薬に対して、通常起きないはずの行動感作を起こしてしまい、そのために発症が早くなってしまっている可能性が考えられるのではないでしょうか。2006)で発表した、ということでほとんど書かれていませんが、多くが双極性障害の家族歴を持っていると思われます。発展する人もいることは確かなのでしょう。今回の論文で使われたような厳しい基準(7歳以上、双極I型、躁病の中核症状あり)を用いてさえも、全員が成人型双極性障害になるわけではない、ということは、現在米国で行われている臨床診断(幼稚園児でも診断、特定不能の双極性障害が中心、誇大性や爽快気分はなくても良い)の妥当性には、やはり疑問が残る、ということになると思います。2008)、双極性障害患者さんの子どものほとんどは双極性障害を発症しない以上、双極性障害という疾患の発達的側面を研究するには、統合失調症で精力的に行われてきたようなハイリスク研究が必要だ、と指摘しています。この意見に、筆者も賛同するところです。日本では、ハイリスク研究どころか、双極性障害の研究が全般に不足しています。日本でももっと双極性障害研究が盛んになって欲しいものです。2008)が出ていたが、これが4本目となる。この論文では、WTCCC(85%がBPI)およびSTEP-UCL(Sklar)(BPIのみ)に、第3のサンプルセット(ED-DUB-STEP2)の結果を加えて解析した。552)患者と、1267名のcontrolである。この新サンプルでは、ゲノムワイドに有意な所見はなかったが、14の染色体領域がp<10×10-5であり、そのうち1つが、WTCCC+STEP-UCLで有意だったCACNA1Cを含む領域であった。CACNA1Cは、STEP-UCLサンプルでトップ200に入るシグナルについて、WTCCCで関連の見られるものを調べた結果、WTCCCで最も有意だったもの(rs1006737)として抽出された。これは、STEP-UCLサンプルでは164番目に強いシグナル(OR=1.21、p=2.95×10-4)であり、WTCCCでは749番目(OR=1.16、p=6.92×10-4)で、両群を合わせるとp=3.15×10-6となった。この同じSNP、rs1006737は、ED-DUB-STEP2サンプルでは、p=0.011、OR=1.12であった。ED-DUB-STEP2サンプルで最も有意だったCACNA1Cのシグナルはrs10774037で、p=4.6×10-5、OR=1.43であった。このSNPは、WTCCC+STEP-UCLでは、p=0.0008、OR=1.14であった。3群のサンプルを合わせた解析では、p<10×10-6のSNPが39個あり、これらは染色体の3ヶ所に位置していた。これが、10q21(ANK3)、12p13(CANNA1C)、15q14(C18orf53)の3つであった。いずれも、3群のサンプルに分けた場合でも有意であった。CACNA1Cは既に前の論文でも注目していたので、本論文では、新たな候補遺伝子としてANK3が注目される。(なお、サンプルpHの影響を強く受けるため、死後脳研究での解析は難しそうだ。ミトコンドリア病の治療薬としてFDAが認可している薬、「ウリジン(RG2417)」の双極性うつ病に対する臨床試験を行ってきたRepligen社は、第2a相臨床試験において、有効性を認めたと2007年11月8日に発表した。同社は多施設研究で、84名の患者を実薬群とプラセボ群に振り分け、1日2回投与で6週間の試験を行った。両群の臨床背景には、ベースラインのヤング躁病スケール(YMRS)が実薬群で有意に高かった他は、差はなかった。MADRS(モンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度)と臨床全般改善度(CGI-BP-C)の改善を指標として検討したところ、RG2417投与群において、プラセボ群に比して、MADRS(p=0.03)は有意に改善しており、CGI-BP-Cもより改善している傾向が見られた。YMRSもプラセボ群に比して有意に改善していた(p=0.01)。同社は、本結果はRG2417を双極性うつ病の治療薬として更に評価することを支持するものだとしている。2007双極性障害2000名と対照群3000名の比較を含む7疾患の、Affymetrixの500Kチップを用いた全ゲノム関連解析の膨大なデータを報告した論文。双極性障害の本格的な大規模全ゲノム関連解析としては第一号の論文と言えよう。Natureに双極性障害の遺伝子研究が掲載されるのは、18年ぶりと思われる。クローン病、関節リウマチ、糖尿病(1型、2型)では、強いシグナル(p<10-8)が観察され、これまで報告されている関連(例えばHLAとRA、T1DMなど)が確認されたが、高血圧と双極性障害だけは、やや弱いシグナル(p>10-5)しか見られなかった。双極性障害で最も強いシグナルは16p12(最大のシグナルはrs420259)で、これまでにもわずかな連鎖の報告はあったが、それほど注目されていた部位ではない。この部位との関連は、双極性以外の全サンプルとの比較では確認されなかった。オッズ比は2.0であった。Iサブユニットであることが注目されるが、一体どれが関連の原因か、気になるところである。これまで関連が指摘されていた、BDNF、DAOA(G72)、DTNBP1、DISC1、NRG1は、全て関連がなかった。この16p12の関連が他のサンプルで確認され、原因となる機能的多型を特定することができれば、大成功の研究である。逆にもし、この所見に再現性がなければ、関連研究の今後の方向性の再検討が必要となるかも知れない。28双極性うつ病に対して、抗うつ薬が有効かどうか。そんなあたり前の問いに答えられるだけの情報を、私たちは持ち合わせていませんでした。その問いに答える論文です。臨床医学雑誌の最高峰、NEJMに掲載されただけあって、とても読みやすく、クリアな内容です。読みやすいのは、ごまかしがないからでしょう。(シンプル過ぎて情報不足な部分もありますが...)対象は、STEP-BDに参加した気分安定薬(リチウム、バルプロ酸、両者の併用、カルバマゼピン)により維持療法中の双極性障害(I型、II型)患者で、大うつ病エピソードにある者。outcomeは、8週間の寛解維持。一つの重要なoutcomeは躁転。患者は、抗うつ薬かプラセボに無作為に割り付けられるが、抗うつ薬はブプロピオンかパロキセチンの好きなほうを選ぶことができる。179名が抗うつ薬に、187名がプラセボに割り付けられた。抗うつ薬群では23.5%(42/179)、プラセボ群は27.3%(51/187)が寛解したが、有意差なし。躁転率も、10.1%対10.7%で有意差なし。患者の一部は、同時に精神療法(短期の心理教育+長期のintensiveな心理社会的介入)の有無も割り付けられたが、こちらも有意な影響なし。治療が、よく行われている気分安定薬+抗うつ薬よりも良いことが分かった」と書かれています。thinkingが身に付いていますね...。これまで、双極性うつ病に対する抗うつ薬の有効性について検証した研究は、以前HPでも紹介したNemeroff論文(抗うつ薬無効)と、オランザピン+フルオキセチンの有効性を示した論文の2つ位しかありませんでした。うつ状態になった時に抗うつ薬を追加しても意味がない、ということが自信を持って言えそうです。クローニングされた、精神疾患の原因遺伝子として確立した唯一のものである。調べたところ、PDE4B遺伝子が転座によりdisruptしており、DISC1のtwo-hybridスクリーニングによりPDE4がDISC1結合蛋白として見出されていたことから、両者の関係に着目した。その結果、PDE4は通常DISC1と結合しており、cAMP上昇刺激により、PDE4はDISC1と離れて活性が上昇することがわかった。PDE4はミトコンドリアに局在し、DISC1と共局在するため、DISC1とPDE4Bの相互作用がミトコンドリア内のcAMP濃度を決めるのでは、という。DISC1と同様の転座家系から見出された遺伝子の産物がDISC1と相互作用するという興味深い論文である。この論文で示されているDISC1の機能はこれまで報告されているもの(NUDELとの相互作用など)とは異なるもので、どのように受け止めて良いか、意外な感じである。2000)、これを契機にDISC1研究が盛り上がり、今回の論文がScienceに載った訳で、発見の大きさ、学術的意義と論文掲載紙のインパクトファクターは必ずしも比例しないことを示す好例であろう。(2005.07)修正電気けいれん療法(mECT、通電療法)が一般的になり、その有効性が強調される反面、有害事象についての研究は驚くほど少なかった。本論文は、70例における計585回のサイン波治療器での治療における有害事象の頻度を報告した論文であり、筆者の知る限り、日本でこのようなデーターが報告されるのは初めてではないかと思う。(0.5%)に認められたという。旧式のサイン波装置とはいえ、頭痛(45%)、記憶障害(15%)、もうろう状態(18%)など、術後の副作用も少なくなかった。双極性うつ病の患者では、9例中6例が躁転したという。医学生にmECTの説明をすると、「なぜ第一選択として施行しないのか」との質問を時々受ける。治療選択に際しては、mECTを200回施行すると1回は危険な有害事象が出現する可能性がある、という事実は、軽視してはならないであろう。