いう新しいパーキンソン病の病態メカニズムを提案した論文。いう新しいパーキンソン病の病態メカニズムを提案した論文。(パーキンソニズム関連遺伝子であるホスホリパーゼPLA2G6は、Vps26およびVps35のレトロマー機能およびセラミドのレベルに影響を与え、これはα-シヌクレインの過剰発現時にも保存されている。Bellenの仕事である。abstractを参考にされると良いと思います。disease.私訳と勝手な注釈。神経軸索ジストロフィーおよび早期発症性パーキンソニズム[*パーキンソニズム:パーキンソン症候群はパーキンソン病とは少し異なる。パーキンソン病が先に報告・確立されて、その後パーキンソン病と同じような症状を呈するいろいろな病気や状態が見つかったため、それらをひっくるめてパーキンソン症候群とした。パーキンソン症候群とは、一見パーキンソン病と同じように見えるが、細かく区別していけば異なるいろいろな病気であったり、あるいはパーキンソン症状を1部分症状として合併しているさまざまな病気の集まりといえる。伊月病院]といった、ヒトの神経変性疾患を引き起こす。著者らは、PLA2G6のショウジョウバエホモログであるiPLA2-VIAの消失が寿命を短くし、シナプス伝達を障害し、神経変性を引き起こすことを示した。ホスホリパーゼは一般にグリセロールリン脂質を加水分解するが、iPLA2-VIAの消失は脳組織のリン脂質組成に影響を与えず、セラミドの上昇を引き起こした。ミリオシンまたはデシプラミンといった薬剤処理によりセラミドを減少させることで、リソソームストレスが緩和され神経変性が抑制されることを見出した。iPLA2-VIAは、レトロマーサブユニットのVps35およびVps26に結合してレトロマー機能を強化することにより、タンパク質および脂質リサイクルを促進する。iPLA2-VIAの喪失は、レトロマー機能を損傷を引き起こし、セラミドの漸進的増加をもたらす。これは膜の流動性に影響を与え、レトロマー機能および神経機能を損なう正のフィードバックループを誘導する。vps26またはvps35の喪失またはα-シヌクレインの過剰発現によっても同様の欠陥が観察され、これらの欠陥がパーキンソン病における共通の経路である可能性が示唆された。追記しておくと、先行研究でiPLA2-VIAのmutantにおける寿命の短縮、運動能力の低下、異常なミトコンドリアが観察されている。この論文中でも呼吸鎖複合体Iの活性低下やATPレベルの減少などが観察されており、ミトコンドリアが障害を受けていることがわかる。別の論文で示された結果によると、セラミドの減少により、ミトコンドリアストレス応答が細胞質に伝わり、それがPolyQの表現型を回復した(セラミドの減少がストレス応答にポジティブにはたらく)。今回の論文では、セラミドが蓄積することでパーキンソンになることが示された(セラミドの増加が神経変性を引き起こす)。これらを合わせて考えるとセラミドが神経変性疾患治療のカギになっていてもおかしくない。ナビでは、どなたでも読んだ論文・発表した論文の解説記事を投稿することができます。―ハイデッガーを手掛かりに。