【第2章】主治医の知識と経験の不足が、がん患者の寿命を縮めるがん細胞だけを狙い撃つ免疫系の全身療法(2)免疫そのものを活性させてがんを駆逐する免疫療法これまで、がん細胞を見極めることができる免疫は、NK細胞だけであることを解説してきました。分子標的薬によって、がんと闘うために必要なNK細胞の活性を維持していくことは、がん治療において非常に大きな武器になることは間違いありません。完治をめざす「がん治療設計」そのNK細胞の活性を高めていけば、がんに打ち克つことができるということになりますが、自由診療には、がん細胞だけを狙い撃つNK細胞そのものを活用した治療法も存在しています。それが、ANK免疫細胞療法です。がんが免疫の病であることが一般の人にも知られるようになりつつありますが、そもそも免疫細胞療法という治療法は、すでに1970年代頃から、がんを根本的に治す治療法として研究されてきた歴史があります。腫瘍免疫のメカニズムが解明される以前から、病気で高熱を出したがん患者の腫瘍が自然に消えてしまう例も少なくないことが知られていました。その現象を治療として人為的に起こそうとしたのが、19世紀末から20世紀前半にかけてアメリカで活動していた外科医のウィリアム・コーリーです。ニューヨークの病院に勤務していたコーリー医師は、担当した患者の一人が溶血性連鎖球菌(溶連菌)による感染症の丹毒にかかって生死の境をさまよった後、元気になると同時に腫瘍が消失したことを目の当たりにしました。溶連菌への感染が腫瘍を消失させたのではないかと考えたコーリー医師は、研究の末、溶連菌を意図的に患者に感染させるがん治療を試みます。この荒療治は、思惑通りに、高熱を乗り越えた患者の転移がんが治るなどの画期的な成果も上げました。がんに眠らされていた免疫が命の危険に際して再び目覚めたのです。その一方で、故意に感染させた丹毒で絶命する患者もいました。この「コーリーの毒」ががん治療法として確立するには、当然、この命への危険性がネックになり、やがて下火になっていきました。その後、毒物の体内投与による免疫治療は、命を脅かさないように毒性を弱める形で試行されました。「コーリーの毒」に匹敵するような著効を示す方法は存在しませんでした。この「コーリーの毒」の教訓は、その後の免疫治療の大原則として生きています。それは、「免疫を目覚めさせるには、命に関わるほど猛烈な刺激が必要だ」ということです。現在の免疫賦活剤は、いずれも安全性を優先しているため、コーリーの毒のように単独で腫瘍を縮小させるような作用はありません。免疫の制御機構は非常に複雑であり、薬を体内に投与する方法では、治ることを取るか、命を取るかの二者択一を迫られてしまいます。眠ったNK細胞を再び目覚めさせるためには、別のアプローチが必要なのです。免疫細胞療法のエビデンスを確立した「LAK療法」その後、1975年にNK細胞が発見されると、どうやってがん患者のNK細胞のがん攻撃力を回復し、発揮させるかが課題となります。体内に何かを投与して猛烈な刺激でNK細胞を目覚めさせることは、危険であることもわかっていたため、ほかの方法が模索されます。その画期的な方法は、1980年代になってサイトカインと呼ばれる免疫刺激物質が大量生産できるようになって実現しました。サイトカインのうち、免疫治療の進展にとって最も重要だったのはインターロイキン2(IL2)です。体内にIL2を投与して免疫を刺激する方法が試みられました。効果を上げるにはIL2を大量投与し、発熱や炎症などの副反応を伴う猛烈な刺激を与えるほかありませんでした。少量投与ではほとんど効果が見られません。そこで、強い免疫抑制のかかった体内から、免疫抑制の及ばない体の外にNK細胞などを採り出して、活性化してから体内に戻すという「免疫細胞療法」が模索されることとなりました。この方法の有効性を明らかにしたのが、1984年にアメリカで行なわれたNIH(国立衛生研究所)主導の大規模臨床試験で、その手法は「LAK療法」と呼ばれています。被験者には、標準治療が効かない患者数百人が選ばれました。人工透析のような機械で3昼夜、体外に血液を循環させ、その血液から遠心分離で採り出した大量のリンパ球(免疫細胞の集団)を集めます。して集めたリンパ球に、免疫刺激物質IL2を添加して活性を高め、3日以内に点滴で大量のIL2とともに体内に戻したのです。当時はNK細胞だけを分離する技術がなかったため、ほかの免疫細胞も一緒に活性化させざるを得なかったためです。3日で体内に戻したのも、当時の培養技術に限界があったからです。それ以上経過してNK細胞が増殖を始めると、いったん高めた活性がまた低下してしまうためでした。このリンパ球集団をIL2とともに体内に戻すと、強力な免疫刺激で激しい副反応も伴います。一度に壊死した腫瘍からカリウムが放出され、ショック死するのを防ぐため、ICU(集中治療室)で治療が行なわれました。中には亡くなる被験者も出た中、目覚ましい効果が確認されます。抗がん剤を大量投与しても奏効しないことを確認した患者数百名にLAK療法を実施し、全員に何らかの効果が見られたのです。中には腫瘍が壊死を起こして消滅し、再発しない人もいました。半減以下の腫瘍縮小が見られたケースは全体の15~25%でしたが、抗がん剤が奏効しない患者で、しかも免疫細胞が傷んだ状態で1回だけの免疫治療を行なった結果としては、素晴らしい効果です。免疫細胞療法の有効性を実証した明確な「エビデンス」と言えるでしょう。様々な免疫細胞が混在するリンパ球集団の中の、何が治療効果を上げたのかは、この試験だけでは証明できません。そこで後日、NK細胞を除去してみると、がん細胞を傷害しなくなることを確認しました。LAK療法の効果がNK細胞によるものだということが証明されたのです。した海外のエビデンスを知らない専門家は、最近まで「免疫細胞療法にはエビデンスがない」と言っていました。彼らが見ていたのは、その後に続々と試された安易な亜流の免疫細胞療法でした。LAK療法が過激な方法で行なわれたのは、当時の技術では、活性化したリンパ球を一度に投与するほかなかったからです。NK細胞は極めてデリケートで、活性化と増殖を両立させながら選択的に培養することが極めて難しいのです。この試験には莫大な費用が投じられました。研究なので巨額の予算をかけて行なわれましたが、経済的に成り立つ実用的な治療法にはまだ程遠かったのです。LAK療法を継承するハードルはあまりに高かったため、その間に、培養の容易なCTLを使った免疫細胞療法の研究が進みました。現在、日本で普及している少量の血液から採ったリンパ球集団を漠然と増やす免疫細胞療法や、樹状細胞療法、がんペプチドワクチンなどがその流れを汲んでいます。主役のNK細胞の培養技術を研究し続けた研究者もいました。1990年代になって、NK細胞の活性を高めながら選択的に増殖させる培養技術が、京都大学出身の日本人研究者の手で確立します。小規模ながら、この治療法単独でがんを治す臨床試験を経て効果を確認し、2001年に一般診療を開始したのです。それが、ANK免疫細胞療法です。この免疫細胞療法では、まずLAK療法と同じように患者様自身の血液を体外循環させ、NK細胞を含むリンパ球を分離・採取します。そのリンパ球はすぐに京都の専用培養センターに運ばれ、原則3週間ほどかけて、NK細胞を選択的に増殖・活性化させます。この活性化と増殖を両立したNK細胞という意味で「ANK細胞」と呼んだことが、療法名の由来です。米国NIHが実施したLAK療法では、数十リットルの血液を体外循環させてNK細胞を集めましたが、ANK免疫細胞療法では、それよりだいぶ少ない5~8リットルの血液からNK細胞を集めます。その代わりに、高度な培養技術でNK細胞の活性をLAK療法より格段に高め、細胞数も同等以上に増やすことが可能になっています。ANK細胞は、点滴を開始するまで凍結保管できるため、標準治療のスケジュールに合わせて解凍・再活性化し、投与する時期を自在に調整することができます。手術後や化学療法終了後に合わせて治療を開始し、1回ごとに数と活性を調整しながら、原則週2回(1クール12回)のペースで体内に戻すのです。ANK細胞は、体内に入ると腫瘍部位に集まり、がん細胞を攻撃するとともに、大量の免疫刺激物質を放出して仲間の免疫細胞を目覚めさせようとします。このときに放出する免疫刺激物質によって、点滴直後には発熱などの副反応を経験する患者様がほとんどです。これは、ANK免疫細胞療法が本物である何よりの証です。強い免役刺激には、発熱などの副反応が必ず伴います。「コーリーの毒」のジレンマが示しているように、副反応が出ないマイルドな免疫治療は効かないのです。このように毎回の点滴後、ANK細胞は強く免疫を刺激しますが、体内の強い免疫抑制によって、やがて眠らされてしまいます。そこで、何度も点滴を繰り返すことで、安全性と効果を両立しながら、免疫抑制の厚い壁を徐々に押し戻していくようにデザインされているのです。がんの特徴である強力な免疫抑制を破るには、それだけ強い刺激が必須なのです。がん細胞が勝手放題に暴れているのは免疫が抑制され、NK細胞の活性が低下しているためなので、強い免疫刺激で対抗し、免疫システムを立て直す必要があるのです。全身病である進行がんに対して、標準治療で「効果」と言われているものは「延命」を基準としています、効果がある治療というのは、亡くなるまでの時間がそれだけ延びる治療だという意味でしかないのです。「少しでも長く生きたい」がん患者様から聞く切実な声です。患者様は治ることではなく「延命」することを求めているのでしょうか。進行がん治療には、免疫を立て直す全身療法を組み込むことが必要なのです。ANK東京ウェルネス。