Abstract非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は脂肪肝から肝硬変、肝細胞癌へと進行する予後不良の疾患である。NASHの原因は様々であり、確立された治療法は存在しない。我々は、肝臓特異的HNF4α欠損マウス(KOマウス)が、NASHを発症し、KOマウスに核内受容体PPARαを欠損させたダブルKOマウスはNASHを改善することを見出した。本研究では、HNF4αとPPARαを介したNASH発症機構の解明とNASH治療薬開発への応用を目的としている。KOマウス肝臓では、PPARαのmRNAおよびタンパク質の発現の低下、加えてゲルシフトアッセイによるDNA結合活性が低下していたため、KOマウス肝臓で発現が上昇しているPPARα標的遺伝子3種類について、ChIPアッセイによる肝臓内でのPPARαのPPARα結合部位(PPRE)への結合能を解析した。その結果、3種類のPPARα標的遺伝子すべてについて、KOマウスでPPARαの結合能の上昇が認められた。PPARβ、PPARγ、PGC1αについてはPPREへの結合能にKOマウスで変化は認められなかった。従って、PPARα標的遺伝子群を転写活性化している因子はPPARβ、PPARγではなくPPARαであることが明らかになった。以上の結果から,KOマウス肝臓では、PPARαタンパクの発現量は低下しているが、内在性リガンドにより活性化され、その結果PPARα標的遺伝子群の発現を上昇させていることが示唆された。delayed.ReasonPPARαの活性化によるPPARαの転写活性化が検証できた。PPARαのリガンドの同定は進行中であるが、まだ同定には至っていない。Activity今後は、PPARのリガンドの同定を行う。マウスを用いてNASH改善の検証や肝癌との関連性を解析する。