リンク個体を形成するすべての細胞の源である受精卵は、精子と卵という二つの細胞から生じます。精子と卵はエピゲノムの状態が大きく異なりますが、受精後に大規模に再編成(リプログラミング)され、着床前発生の間に、雌雄アレルのエピゲノム状態はほぼ同一なものになります。いうのは、このリプログラミングを免れて、配偶子から次世代に受け継がれるエピゲノムが存在するということです。そのようなエピゲノム修飾として、インプリンティング(ゲノム刷り込み)を制御するDNAメチル化が唯一知られていましたが、我々は近年、卵のヒストン修飾の一部がDNAメチル化非依存的にリプログラミング抵抗性を示し、着床前胚と胚体外組織(胎盤など)において片アレル性遺伝子発現を制御することを発見しました。ヒストン型インプリンティングと名付けたこの現象の発見により、母体環境などで卵のヒストン修飾に変化が生じた場合に、次世代の形質が長期的に影響を受ける可能性が新たに提示されました。卵子エピゲノムから胎盤を介した次世代形質の制御という仮説です。生活習慣病の母子間エピゲノム伝達機構、などの解明を目指して研究しています。新しい命は受精から始まります。性質の全く異なる二つの細胞である精子と卵が融合して、受精卵ができます。受精卵は卵割を繰り返し、2細胞期胚、4細胞期胚、8-16細胞の桑実胚、32細胞以上の胚盤胞期胚となります。この発生過程は、卵管および子宮内において着床より前に行われるため、着床前初期発生と呼ばれます。研究モデルとして着床前胚の優れた点の一つは、容易に体外に取り出して培養することができて、胚を代理母に移植することで個体を誕生させられることです。vivoと呼ばれ、生体内に近い条件で遺伝子操作などの実験的介入が容易に行えます。このような実践的なメリットに加えて、着床前胚では大規模なエピゲノムのリプログラミング(再編成)が起こるため、エピジェネティクスの制御機構と機能を理解する上で優れた実験材料です。エピジェネティクスいまさらですがエピジェネティクス(=エピゲノム)とは何でしょうか。いう何でもありの広い定義で理解しています。エピジェネティクスの分子実体はDNAシトシン残基の5’部位のメチル化修飾(DNAメチル化)やヒストンの翻訳後修飾(メチル化、アセチル化、ユビキチン化、リン酸化など)などで代表されます。これらがヌクレオソームに書き込まれることで、クロマチンが緩んだり閉じたりして、転写マシーナリーの結合を促進あるいは阻害します。用いられる好例が「付箋」です。分厚い本に相当するゲノムに対して、エピジェネティクスはどのページを読むかという付箋の役割を果たします(下図左)。ちなみに、さらにそのページのどの文を読むかというのが転写因子の役割と私は理解しています(下図右)(転写因子がエピジェネティクスの上流にあることもあります)。エピゲノムのパターン(付箋の位置)はそれぞれの細胞種に特有であるため、細胞種に特有の遺伝子発現プログラムが可能になります。詳しく知りたい方は他のサイトをご覧ください。エピゲノムリプログラミング当然、精子と卵子のエピゲノムもまったく異なります。そのため受精後の着床前発生の過程でこれらのエピゲノムは消去されます(付箋を外す作業)。これはエピゲノムのリプログラミングと呼ばれ、着床後に細胞種特有のエピゲノムを新たに書き込むために必須の現象と考えられています。互いにまったく異なっていた精子由来の父性アレルと卵子由来の母性アレルのエピゲノムをほぼ同一にするという意義もあります。父母のアレル間で異なる遺伝子発現がゲノムワイドに起こってしまったら大変ですしね。リプログラミング抵抗性とゲノムインプリンティング着床前胚におけるエピゲノムリプログラミングはゲノムワイドに起こりますが、実はそれを免れるゲノム領域も存在します。このようなリプログラミング抵抗性のある領域は父母アレルのエピゲノムが異なったままの状態で発生していくため、父母アレル特異的な遺伝子発現が起こります。このような片アレル性の発現をする遺伝子はインプリント遺伝子と呼ばれ、これまで100個ほど同定されています。インプリント遺伝子を制御するエピジェネティック修飾としては、これまでDNAのメチル化が知られていました。精子と卵子で異なるDNAメチル化を示すゲノム領域の一部は、リプログラミングを免れて、次世代の個体においてインプリント発現を引き起こすのです。ヒトにおいてインプリンティングの破綻は胚性致死や重篤な疾患を引き起こすため、インプリンティングの制御機構の理解は重要です。新しいインプリンティング機構1991年に哺乳類のインプリント遺伝子が同定されて以降、配偶子に存在するインプリントマークとして唯一知られていたのがDNAメチル化でした。卵子のDNAメチル化を無くしても父性アレル特異的発現を示すインプリント遺伝子が複数同定されており、DNAメチル化以外のインプリントマークが卵子に存在することが示唆されていました。母性H3K27me3によるインプリンティングは、X染色体不活性化に必須なXistを含む、過去にDNAメチル化に非依存的と報告されていた全てのインプリント遺伝子を制御していました。不思議なことに、このヒストン型インプリンティングは、着床後には胎盤を含む胚体外の細胞系譜では維持される一方で、胚体組織では失われることがわかりました。このような細胞系列特異的な制御を受けるのか、まだ分かりません。その後、DNAメチル化型インプリンティングを維持させたまま、ヒストン型インプリンティングのみ破綻させたマウスを作成しました。