Achievementsケモカイン受容体XCR1を発現する樹状細胞サブセット(XCR1+DC)が抗がん免疫応答に重要であることがわかってきている。したがって、がん抗原ペプチドをXCR1+DCに選択的に送達することができれば、有効ながん抗原ペプチド療法を確立できると考えられる。この仮説を検証する目的で、がん抗原ペプチド(卵白アルブミン由来のOT-Iペプチド)とXCR1リガンドのケモカインXCL1の融合タンパク(XCL1-OT-I)を作成し、その効果を解析した。XCL1-OT-Iは、XCR1依存的に抗原特異的なCD8T細胞応答を増強した。抗がん効果を検討したところ、予防モデル、治療モデルのどちらにおいても抗がん効果をみとめ、さらに免疫チェックポイント阻害剤との併用も有効であることが確認された。このように、抗原ペプチドとケモカインの融合タンパクががんワクチンとして有効であることが明らかになった。粘膜系免疫アジュバントであるコレラ毒素(CT)のBサブユニット(CTB)に対する樹状細胞やマクロファージの応答機構を検討した。CTBは、腹腔内に常在するマクロファージ(腹腔マクロファージ)に対して、リポ多糖(LPS)と相乗的に炎症性サイトカインIL-1βの産生を誘導したが、樹状細胞に対しては、CD86など共刺激分子の発現を増強させるものの、IL-1βの産生はほとんど誘導しなかった。このCTBの作用の分子機構に関して、様々な遺伝子欠損マウスを用いて解析を進め、ピリンインフラマソームを介した新しい経路が関与していることが明らかになった。これまでCTB自身が炎症性サイトカイン産生誘導能を持つかどうか、組織に常在する細胞に作用するかどうかよくわかっていなかったが、本研究により、CTB自身が生理的に存在するマクロファージに作用して免疫アジュバント活性を示すことが明らかになった。planned.Reasonいくつか新たに遺伝子改変マウスを作成する必要が生じたが、それらの作成、解析も順調に進めることができた。コレラ毒素に対する樹状細胞、マクロファージの応答機構を解析する過程で新たな知見が得られたことも今後の発展につながることが期待される。これまでに得られた遺伝子改変マウスはユニークな実験系であり、国内、国外で様々な共同研究のリクエストに応じ、その成果が蓄積されつつあり、当研究室での知見との相乗効果が期待される状況にある。ActivityXCR1+DC優位に発現する機能分子群の選別を進め、遺伝子改変マウスを作成、解析を進める。これらのマウス、および、XCR1+DCを誘導的あるいは恒常的に欠失するマウスを用いて、様々な疾患モデルの解析を行い、XCR1+DCの機能的意義、XCR1+DCによる免疫制御機構を明らかにする。コレラ毒素によるIL-1β産生誘導機構に関して興味深い知見が得られており、今後その機構の詳細に関しても解析を進める。メディア発表などにより成果を広く発信する。