好ましくは、RGDペプチドは腎臓へのiRNA薬剤のターゲティングを容易にするであろう。前記RGDペプチドは線状または環状であることができ、修飾、例えば、グリコシル化またはメチル化されて特定の組織へのターゲティングを容易にすることができる。0136増殖細胞に濃縮されるマーカーを標的にするペプチドを使用することができ、例えば、RGD含有ペプチドおよびペプチド模倣物は、癌細胞、特にαvβ3インテグリンを提示する細胞を標的とすることができる。したがって、RGDペプチド、RGD含有環状ペプチド、D−アミノ酸を含むRGDペプチドならびに合成RGD模倣物を使用することができるであろう。RGDに加えて、αvβ3インテグリンリガンドを標的とする他の部分を使用することができる。一般的に、細胞増殖と血管新生を制御するために、そのようなリガンドを使用することができる。ペプチドは、例えば、αらせん状線状ペプチド(例えば、LL−37またはセロピンP1)、ジスルフィド結合含有ペプチド(例えば、α−ディフェンシン、β−ディフェンシンまたはバクテネシン)、または、ただ1つのもしくは2つの優勢なアミノ酸を含有するペプチド(例えば、PR−39またはインドリシジン)であり得る。細胞透過性ペプチドはまた核移行シグナル(NLS)を含むこともできる。2003)などの二連両親媒性ペプチドであり得る。0138炭水化物複合物いくつかの実施形態では、本明細書において記載されるiRNAオリゴヌクレオチドは炭水化物複合物をさらに含む。炭水化物複合物は、本明細書に記載されるように、核酸のインビボ送達に好都合であり、ならびに組成物はインビボでの治療上の使用に適切である。少なくとも6炭素原子を各炭素原子に結合する酸素、窒素もしくはイオウ原子とともに有する1つ以上の(線状、分枝状または環状であり得る)単糖単位からなる炭水化物それ自体か少なくとも6炭素原子を各炭素原子に結合する酸素、窒素もしくはイオウ原子とともに有する1つ以上の(線状、分枝状または環状であり得る)単糖単位からなる炭水化物部分をその一部として持つ化合物のどちらかである化合物を意味する。代表的な炭水化物には、糖(単糖、二糖、三糖および約4〜9単糖単位を含有するオリゴ糖)ならびにデンプン、グリコーゲン、セルロースおよびポリサッカリドガムなどのポリサッカリドが含まれる。具体的な単糖には炭素数5の糖および上記の(このましくは炭素数5〜8の)糖が含まれ、二糖および三糖には(好ましくは炭素数5〜8の)単糖単位を有する糖が含まれる。なる群、すなわち、式II〜式XXIIより選択される。0140本明細書において記載される実施形態で使用される別の代表的な炭水化物複合物には、XかYの一方がオリゴヌクレオチドであり、他方は水素である、が含まれるがこれに限定されない。これらに限定されないが、PK修飾因子、エンドソーム分解性リガンドおよび細胞透過性ペプチドなどの他のリガンドをさらに含む。0142リンカーいくつかの実施形態では、切断可能または切断不可能であり得る様々なリンカーを用いて本明細書において記載される複合物をiRNAオリゴヌクレオチドに結合することができる。0143用語「リンカー」または「結合基」は、化合物の2つの部分を結合する有機部分を意味する。リンカーは、典型的には、直接結合または酸素もしくはイオウなどの原子、NR8、C(O)、C(O)NH、SO、SO2、SO2NHなどの単位または、これらに限定されないが、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールであって、式中、O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環が1つ以上のメチレンの中に挿入されるか1つ以上のメチレンがO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環で終わりになるものなどの原子鎖を含み、式中、R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である。1つの実施形態では、前記リンカーは1〜24原子の間であり、好ましくは4〜24原子の間であり、好ましくは6〜18原子の間であり、より好ましくは8〜18原子の間であり、最も好ましくは8〜16原子の間である。0144切断可能な結合基は、細胞外では十分に安定だが、標的細胞に入ると切断されて、そのリンカーが一つにまとめている2つの部分を放出する。好ましい実施形態では、対象の血液中または(例えば、血液または血清中に見られる条件を模倣するために、または、代表するために選択され得る)第2基準条件よりも標的細胞中または(例えば、細胞内条件を模倣するために、または、代表するために選択され得る)第1条件で前記の切断可能な結合基が少なくとも10倍以上、好ましくは少なくとも100倍速く切断される。0145切断可能な結合基は切断因子、例えば、pH、酸化還元電位または分解性分子の存在に敏感である。一般的に、切断因子は血清または血液中よりも細胞内に広く存在し、または高いレベルもしくは活性で見つかる。そのような分解性因子の例には、例えば、細胞中に存在し、酸化還元で切断可能な結合基を還元により分解することができる酸化還元酵素またはメルカプタンなどの還元剤を含む酸化還元剤であって特定の基質のために選択される、または、基質特異性が無い酸化還元剤、エステラーゼ、酸性環境を作り出すことができる、例えば、pHが5以下になるエンドソームまたは薬剤、一般的な酸、(基質特異的であり得る)ペプチダーゼおよびホスファターゼとして作用することにより酸で切断可能な結合基を加水分解または分解することができる酵素が含まれる。0146ジスルフィド結合などの切断可能な結合基はpHに敏感であり得る。pHはわずかに低く、約7.1〜7.3の範囲である。エンドソームはより酸性のpHを持ち、5.5〜6.0の範囲であり、リソソームは約5.0のさらにより酸性のpHを持つ。いくつかのリンカーは好ましいpHで切断される切断可能な結合基を持ち、それによってリガンドからカチオン性脂質を細胞内で放出し、または細胞の所望の区画に放出するであろう。0147リンカーは、特定の酵素により切断される切断可能な結合基を含むことができる。リンカーに組み込まれる切断可能な結合基の種類は、標的とされる細胞に依ることができる。エステル基を含むリンカーを介してカチオン性脂質に肝臓ターゲティングリガンドを連結することができる。肝臓細胞はエステラーゼに富み、したがってそのリンカーはエステラーゼに富んでいない細胞種よりも肝臓細胞でより効率的に切断されるであろう。エステラーゼに富む他の細胞種は肺、腎皮質および精巣の細胞を含む。0148肝臓細胞および滑膜細胞などのペプチダーゼに富む細胞種を標的とするとき、ペプチド結合を含むリンカーを使用することができる。0149一般的に、切断可能な結合基候補の適合性を、分解性因子(または条件)のその結合基候補を切断する能力を試験することで評価することができる。血液中での、または、他の非標的組織と接触するときの切断可能な結合基候補の切断耐性能力をまた試験することも望ましいであろう。組織、または動物の全身でその評価を行うことができる。無細胞条件または培養条件で最初の評価を行い、動物の全身でのさらなる評価により確認を行うことが有益であり得る。好ましい実施形態では、有用な候補化合物は、血液または血清(または、細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロ条件)と比較して、細胞中で(または、細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロ条件で)少なくとも2、4、10または100倍速く切断される。切断可能な結合基の1つの分類は、還元または酸化されて切断される酸化還元で切断可能な結合基である。還元により切断可能な結合基の例は、ジスルフィド結合基(−S−S−)である。切断可能な結合基候補が適切な「還元により切断可能な結合基」であるかどうか決定するために、または、例えば、特定のiRNA部分および特定のターゲティング剤との使用に適切であるかどうか決定するために、本明細書において記載される方法に頼ることができる。標的細胞などの細胞で観察されるであろう切断速度を模倣する当技術分野において公知の試薬を使用して、ジチオスレイトール(DTT)、または他の還元剤と保温することにより候補を評価することができる。血液または血清の条件を模倣するように選択されている条件で候補を評価することもできる。好ましい実施形態では、血液では候補化合物が多くとも10%切断される。好ましい実施形態では、有用な候補化合物は、血液(または、細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロ条件)と比較して、細胞中で(または、細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロ条件で)少なくとも2、4、10または100倍速く分解される。用いて決定することができ、そして、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較することができる。0151リン酸エステルベースの切断可能な結合基リン酸エステルベースの切断可能な結合基は、リン酸エステル基を分解する、または、加水分解する因子により切断される。細胞中でリン酸エステル基を切断する因子の例は細胞中のホスファターゼなどの酵素である。リン酸エステルベースの結合基の例は、−O−P(O)(ORk)−O−、−O−P(S)(ORk)−O−、−O−P(S)(SRk)−O−、−S−P(O)(ORk)−O−、−O−P(O)(ORk)−S−、−S−P(O)(ORk)−S−、−O−P(S)(ORk)−S−、−S−P(S)(ORk)−O−、−O−P(O)(Rk)−O−、−O−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−O−、−S−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−S−、−O−P(S)(Rk)−S−である。好ましい実施形態は、−O−P(O)(OH)−O−、−O−P(S)(OH)−O−、−O−P(S)(SH)−O−、−S−P(O)(OH)−O−、−O−P(O)(OH)−S−、−S−P(O)(OH)−S−、−O−P(S)(OH)−S−、−S−P(S)(OH)−O−、−O−P(O)(H)−O−、−O−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−O−、−S−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−S−、−O−P(S)(H)−S−である。好ましい実施形態は−O−P(O)(OH)−O−である。上記のものと類似する方法を用いて、これらの候補を評価することができる。ページトップへこの技術を出願した法人この情報を共有FacebookTwitterGoogle+LinkedInこの技術を発明した人物この情報を共有FacebookTwitterGoogle+LinkedInページトップへ関連する挑戦したい社会課題この情報を共有FacebookTwitterGoogle+LinkedIn環境にやさしいエネルギーを実現する環境にやさしいエネルギーの実現は、経済成長と環境や健康面への配慮を両立させる社会につながります。発電やエネルギー創出時の環境への影響は、大気汚染などの健康被害にもつながり、また人命にかかわる気...最終更新日:2018/06/13放射性廃棄物のない社会を実現する放射性廃棄物のない社会を実現することで、安心・安全な地球環境を実現しながらリスクの少ない電力創出が可能になると考えられています。2019/10/03)【課題】オレキシン2型受容体作動活性を有する複素環化合物を提供すること。【解決手段】式(I):[式中、各記号は明細書記載のとおりである。