したがって、1つの態様において、本発明は、標的遺伝子のサイレンシングをもたらすRISC複合体の形成を促進する一本鎖RNAに関連する。0070本明細書において用いられる場合、用語「ヌクレオチドオーバーハング」は、iRNAの二重鎖構造、例えば、dsRNAからはみ出る少なくとも1個の未対合のヌクレオチドを意味する。dsRNAの一方の鎖の3'末端が他方の鎖の5'末端を超えて伸びている、またはその逆のとき、ヌクレオチドオーバーハングが存在する。dsRNAは少なくとも1ヌクレオチドのオーバーハングを含むことができ、あるいは、そのオーバーハングは少なくとも2ヌクレオチド、少なくとも3ヌクレオチド、少なくとも4ヌクレオチド、少なくとも5ヌクレオチドまたはそれ以上を含むことができる。ヌクレオチドオーバーハングは、デオキシヌクレオチド/デオキシヌクレオシドを含むヌクレオチド/ヌクレオシド類似体を含むことができ、または、それらからなることができる。前記オーバーハングは、センス鎖上、アンチセンス鎖上、または、それらの任意の組合せであり得る。オーバーハングのヌクレオチドは、dsRNAのアンチセンス鎖かセンス鎖のどちらかの5'末端、3'末端または両端に存在することができる。00711つの実施形態では、dsRNAのアンチセンス鎖は、3'末端および/または5'末端に1〜10ヌクレオチドのオーバーハングを持つ。1つの実施形態では、dsRNAのセンス鎖は、3'末端および/または5'末端に1〜10ヌクレオチドのオーバーハングを持つ。別の実施形態では、オーバーハング中の1個以上のヌクレオチドがヌクレオシドチオリン酸と置換される。0072用語「平滑の」または「平滑末端の」は、dsRNAに関して本明細書において用いられる場合、dsRNAの所望の末端に未対合のヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体が存在しないこと、すなわち、ヌクレオチドオーバーハングが存在しないことを意味する。dsRNAの一端または両端が平滑であり得る。dsRNAの両端が平滑である場合、そのdsRNAは平滑末端型であると言われる。明確にすると、「平滑末端型」dsRNAは、両端が平滑である、すなわち、その分子のどちらの末端にもヌクレオチドオーバーハングが存在しないdsRNAである。そのような分子は、最も多くの場合、その全長にわたって二本鎖であるであろう。0073用語「アンチセンス鎖」または「ガイド鎖」は、標的配列に実質的に相補的な領域を含むiRNA、例えば、dsRNAの鎖を意味する。本明細書において定義されるような配列、例えば標的配列と実質的に相補的なアンチセンス鎖の領域を意味する。相補領域が標的配列と完全には相補的ではない場合、その分子の内部領域または末端領域にミスマッチが存在し得る。一般に、大半の許容されるミスマッチは末端領域、例えば、5'末端および/または3'末端の5、4、3または2ヌクレオチド内に存在する。0074用語「センス鎖」または「パッセンジャー鎖」は、本明細書において用いられる場合、その用語が本明細書において定義されるようにアンチセンス鎖の領域と実質的に相補的である領域を含むiRNAの鎖を意味する。SNALPは、iRNAまたはiRNAが転写されるプラスミドのような核酸を含む低減した水性内部をコートする脂質小胞を意味する。20060240093号、第20070135372号、および国際公開第WO2009082817号に記載される。「SNALP」製剤の例は本明細書のどこかに記載される。0076「細胞に導入する」は、iRNAに言及する際、当業者によって理解されるように、細胞への取り込みもしくは吸収を促進すること、またはもたらすことを意味する。iRNAの吸収または取り込みは、独力の拡散性プロセスまたは能動的細胞性プロセスを通して、または、補助薬剤または装置によって起こり得る。この用語の意味はインビトロの細胞に限定されない。iRNAを生物の部分である「細胞に導入する」こともできる。そのような例では、細胞への導入は生物への送達を含むであろう。インビボ送達のために、iRNAを組織部位に注入する、または、全身投与することができる。インビボ送達は、米国特許第5,032,401号および米国特許第5,607,677号、および米国出願公開第2005/0281781号に記載されるもののようなβグルカン送達システムによるものでもあり得る。これによりそれらの文献の全体を参照して組み入れる。細胞へのインビトロ導入は、電気穿孔法およびリポフェクションなどの当技術分野において公知の方法を含む。さらなる方法は本明細書において以下に記載される、または、当技術分野において公知である。0077本明細書において用いられる場合、「〜の発現を阻害する」という句は、本明細書に記載されるようなiRNA組成物で処理された細胞でのCOL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子またはSMAD2/3遺伝子の発現の、未処理の細胞でのCOL1A1、TGFβまたはSMAD2/3の発現と比較した少なくとも部分的な「低減」を意味する。mRNAの、第1細胞もしくは細胞群と実質的に同一であるがそのように処理されていない第2細胞もしくは細胞群(対照細胞)と比較して低減した量によってそれぞれ明らかとなるような阻害を本明細書において意味する。阻害の程度は通常、次式で表される:。0079あるいは、COL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子またはSMAD2/3遺伝子の発現と機能的に関連しているパラメータ、例えば、COL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子またはSMAD2/3遺伝子によりそれぞれコードされるタンパク質の量の、またはサイトカイン生産の喪失もしくは減少などの一定の表現型を示す細胞の数の低下という表現で阻害の程度が表され得る。原則としては、恒常的に、または、ゲノム工学的にのどちらかでCOL1A1、TGFβおよび/またはSMAD2/3を発現する任意の細胞において、そして、任意の適切な測定法によりCOL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子および/またはSMAD2/3遺伝子のサイレンシングが判定されることができる。所与のiRNAがCOL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子および/またはSMAD2/3遺伝子の発現をある程度阻害するかどうか、および、それによって所与のiRNAが本発明に包含されるかどうか決定するために基準が必要なとき、以下の実施例で提供される測定法がそのような基準として機能するものとする。0080例えば、ある例では、COL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子および/またはSMAD2/3遺伝子の発現は本明細書において取り上げられるiRNAの投与によって少なくとも約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%または50%抑制される。いくつかの実施形態では、COL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子および/またはSMAD2/3遺伝子は本明細書において取り上げられるiRNAの投与によって少なくとも約60%、70%または80%抑制される。いくつかの実施形態では、COL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子および/またはSMAD2/3遺伝子は本明細書に記載されるようなiRNAの投与によって少なくとも約85%、90%、95%、98%、99%または以上抑制される。0081COL1A1、TGFβおよび/またはSMAD2/3の発現に関連して本明細書において用いられる場合、用語「治療する」、「治療」などは、COL1A1の過剰発現が介在する肝線維症の除去または緩和を意味する。いくつかの実施形態では、用語「治療する」、「治療」などは、肝線維症に関係する少なくとも1つの症状を除去すること、もしくは緩和すること、または、線維形成のプロセスを遅延させること、もしくは反転させることを意味する。0082肝機能または肝線維症バイオマーカーまたは肝線維症症状に関連して、「低減する」は、そのようなレベルの統計的に有意な減少を意味する。硬変が無い個人について正常な範囲内であるとして許容されるレベルまで下がっている。「予防上有効量」という句は、COL1A1の過剰発現が介在する肝線維症の治療、予防または管理における治療上の利益をもたらす量を意味する。治療上有効な特定の量は通常の医療従事者によって容易に決定されることができ、そして、それは例えば、患者の病歴および年齢、肝疾患または肝線維症の病期、ならびにCOL1A1の過剰発現を間接的に阻害する他の薬剤ならびに慢性肝臓傷害および線維症に至る遠因を治療する他の薬剤の投与などの当技術分野において公知の因子に依存して変化する可能性がある。薬学的有効量のiRNAと薬学的に許容可能な担体を含む。「有効量」は、意図した薬学的な、治療上の、または予防上の結果をもたらすのに有効なiRNAのその量に当てはまる。ある疾病または疾患に関係する測定可能なパラメータが少なくとも10%減少するとき所与の臨床治療が有効であると考えられている場合、その疾病または疾患の治療用の薬品の治療上有効量は、そのパラメータで少なくとも10%の減少をもたらすために必要な量である。治療上有効量のCOL1A1遺伝子を標的とするiRNAはCOL1A1タンパク質のレベルを少なくとも10%減少することができる。0085用語「薬学的に許容可能な担体」は治療薬の投与用の担体を意味する。ブドウ糖、水、グリセロール、エタノールおよびそれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。その用語は細胞培養培地を特に排除している。保存剤などの薬学的に許容可能な賦形剤が含まれるがこれらに限定されない。適切な不活性希釈剤には炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、および乳糖が含まれるが、一方、コーンスターチおよびアルギン酸は適切な崩壊剤である。結合剤はデンプンおよびゼラチンを含むことができるが、一方、滑沢剤は、存在する場合、一般的には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであろう。所望により、胃腸管での吸収を遅らせるために錠剤をモノステアリン酸グリセリルなどの物質でコートすることができる。薬品の製剤に含まれる薬剤は本明細書において以下に記載される。0086本明細書において用いられる場合、線維症を「予防する」医薬は、統計標本において、未処理対照試料と比較して処理試料で線維症の発生を低減させ、または、未処理対照試料と比較してその疾患または病気の1つ以上の症状の発生を遅らせる、または、重症度を低減させる組成物である。0087「感染」は、本明細書において用いられる場合、宿主内で複製する外来生物または外来因子の宿主における存在に起因し得る疾患または病気を意味する。感染は、典型的には感染性生物または因子による正常な粘膜性隔壁または他の組織の隔壁への侵入を含む。感染症を有する対象は、その対象の体内に存在する客観的に測定可能な感染生成物または因子を有する対象である。0088本明細書において用いられる場合、「対象」は哺乳類、例えば、イヌ、ウマ、ネコおよび他の非ヒト霊長類である。好ましい実施形態では、対象はヒトである。0089本明細書において用いられる場合、「XX」が数である用語「LNPXX」は、本明細書において「AFXX」とも称される。LNP09はAF09とも称され、そして、LNP12はAF12としても知られ、そのようにも称される。0090本明細書において用いられる場合、用語「含んでいる(comprising)」または「含む(comprises)」は、本発明に必須であって、さらに、必須にせよ、必須でないにせよ非特定の要素を包含しやすい組成物、方法およびそれらのそれぞれの成分に関して用いられる。0091本明細書において用いられる場合、用語「〜から基本的になる」は、所与の実施形態に必要な要素に当てはまる。その用語により、本発明のその実施形態の基本的、および、新規の、または、機能上の特徴に実質的に影響しない要素が存在することが可能になる。0092用語「〜からなる」は、実施形態のその記述に列挙されていないどんな要素をも排除する、本明細書に記載されるような組成物、方法およびその個々の要素に当てはまる。0093II.二本鎖リボ核酸(dsRNA)COL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子および/またはSMAD2/3遺伝子の発現を阻害するiRNA薬剤が本明細書において記載される。1つの実施形態では、そのiRNA薬剤は細胞または哺乳類、例えば肝線維症を特徴とする肝疾患を有するヒトにおいてCOL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子および/またはSMAD2/3遺伝子の発現をそれぞれ阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子であって、COL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子またはSMAD2/3遺伝子の発現で形成されるmRNAの少なくとも一部と相補的な相補領域を有するアンチセンス鎖を含むdsRNAであって、そして、その相補領域は30ヌクレオチド以下の長さであり、一般的に19〜24ヌクレオチドの長さであるdsRNAであって、COL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子またはSMAD2/3遺伝子をそれぞれ発現している細胞と接触すると、COL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子および/またはSMAD2/3遺伝子の発現をそれぞれ、例えば、PCRまたは分枝状DNA(bDNA)ベースの方法で測定すると、または、ウェスタンブロットなどのタンパク質ベースの方法で測定すると少なくとも10%阻害するdsRNAを含む。HepG2細胞、一次培養HSCなどの培養細胞での、または、対象由来の生物学的試料でのCOL1A1遺伝子の発現を分析することができる。0094dsRNAは、そのdsRNAが使用されるであろう条件でハイブリダイズして二重鎖構造を形成するほど相補的な2本のRNA鎖を含む。dsRNAの一方の鎖(アンチセンス鎖)は、標的配列に実質的に相補的であり、一般的に完全に相補的な相補領域を含む。その標的配列は、COL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子またはSMAD2/3遺伝子の発現中に形成されたmRNAの配列に由来することができる。他方の鎖(センス鎖)はアンチセンス鎖と、その2本の鎖が適切な条件で混合されるとハイブリダイズして二重鎖構造を形成するように、相補的な領域を含む。一般的に、その二重鎖構造は15塩基対と30塩基対の間の長さを含み、より一般的には18塩基対と25塩基対の間の長さを含み、さらにより一般的には19塩基対と24塩基対の間の長さを含み、および最も一般的には19塩基対と21塩基対の間の長さを含む。同様に、前記標的配列に対しての相補領域は15ヌクレオチドと30ヌクレオチドの間の長さを含み、より一般的には18ヌクレオチドと25ヌクレオチドの間の長さを含み、さらにより一般的には19ヌクレオチドと24ヌクレオチドの間の長さを含み、および最も一般的には19ヌクレオチドと21ヌクレオチドの間の長さを含む。いくつかの実施形態では、前記dsRNAは15ヌクレオチドと20ヌクレオチドの間の長さを含み、別の実施形態では、前記dsRNAは25ヌクレオチドと30ヌクレオチドの間の長さを含む。当業者が認識するように、切断の標的とされるRNAの標的領域は、大変頻繁により大きいRNA分子の部分であり、頻繁にはmRNA分子の部分であるであろう。妥当である場合、mRNA標的の「一部」は、RNAi指向性切断(すなわち、RISC経路を通じた切断)の基質であるために十分な長さのmRNA標的の連続配列である。9bpほどの二重鎖を有するdsRNAは、いくつかの状況では、RNAi指向性RNA切断に介在することができる。頻繁には、標的は少なくとも15ヌクレオチドの長さ、好ましくは15〜30ヌクレオチドの長さであるであろう。えば9〜36bpの、例えば、15〜30bpの二重鎖領域はdsRNAの主な機能部分であることも理解するであろう。したがって、1つの実施形態では、所望のRNAを切断のために標的とする、例えば15〜30bpの機能性二重鎖に加工される限り、30bp以上の二重鎖領域を持つRNA分子またはRNA分子複合体はdsRNAである。したがって、当業者は、1つの実施形態では、それで、miRNAはdsRNAであることを認識するであろう。別の実施形態では、dsRNAは天然のmiRNAではない。別の実施形態では、COL1A1、TGFβおよび/またはSMAD2/3の発現を標的とするのに有用なiRNA薬剤はより大きいdsRNAの切断により目的の細胞で生成されることはない。0096本明細書に記載されるようなdsRNAは1つ以上の一本鎖ヌクレオチドオーバーハングをさらに含むことができる。Biosystems,Incから市販されているような自動化DNA合成機を使用して合成することができる。00971つの実施形態では、COL1A1遺伝子はヒトCOL1A1遺伝子である。別の実施形態では、COL1A1遺伝子はマウスまたはラットのCOL1A1遺伝子である。1つの実施形態では、iRNAはヒトならびに/またはマウスおよびラットのCOL1A1配列と交差反応する。特定の実施形態では、第1配列は表3と表6由来のセンス配列を含むdsRNAのセンス鎖であり、第2配列は表3と表6の対応するアンチセンス配列からなる群より選択される。表3と表6に提供される標的配列中のどこかを標的とする別のdsRNA薬剤をその標的配列と隣接するCOL1A1配列を用いて容易に決定することができる。00981つの実施形態では、TGFβ遺伝子はヒトTGFβ遺伝子である。別の実施形態では、TGFβ遺伝子はマウスまたはラットのTGFβ遺伝子である。特定の実施形態では、第1配列は表4と表7由来のセンス配列を含むdsRNAのセンス鎖であり、第2配列は表4と表7の対応するアンチセンス配列からなる群より選択される。表4と表7に提供される標的配列のどこかを標的とする別のdsRNA薬剤をその標的配列と隣接するTGFβ配列を用いて容易に決定することができる。1つの実施形態では、iRNAはヒトならびに/またはマウスおよびラットのTGFβ配列と交差反応する。00991つの実施形態では、SMAD2/3遺伝子はヒトSMAD2/3遺伝子である。別の実施形態では、SMAD2/3遺伝子はマウスまたはラットのSMAD2/3遺伝子である。特定の実施形態では、第1配列は表5由来のセンス配列を含むdsRNAのセンス鎖であり、第2配列は表5の対応するアンチセンス配列からなる群より選択される。表5に提供される標的配列のどこかを標的とする別のdsRNA薬剤をその標的配列と隣接するSMAD2/3配列を用いて容易に決定することができる。1つの実施形態では、iRNAはヒトならびに/またはマウスおよびラットのSMAD2/3配列と交差反応する。01001つの態様では、dsRNAは少なくとも2つのヌクレオチド配列、すなわち、センス配列およびアンチセンス配列を含み、それによってセンス鎖は表3〜7に提供される配列からなる群より選択され、そのセンス鎖の対応するアンチセンス鎖は表3〜7より選択されるであろう。この態様では、2つの配列の一方はその2つの配列の他方と相補的であり、その配列の一方がCOL1A1、TGFβおよび/またはSMAD2/3遺伝子の発現で生成されたmRNA配列と実質的に相補的である。したがってこの態様では、dsRNAは、1つのオリゴヌクレオチドが表3〜7中のセンス鎖として記載され、第2のオリゴヌクレオチドが表3〜7由来のセンス鎖の対応するアンチセンス鎖として記載される2つのオリゴヌクレオチドを含むであろう。本明細書のどこかに記載され、そして、当技術分野において公知であるように、dsRNAの補的な配列は、別々のオリゴヌクレオチド上にあるのではなく1つの核酸分子の自己相補領域として含まれることもできる。20:6877-6888)よく知っている。他の人達は、より短い、または、より長いRNA二重鎖構造が同様に効果的であり得ることを見つけている。上記の実施形態では、表3〜7に提供される配列識別子で特定されるオリゴヌクレオチド配列の特質から、本明細書において記載されるdsRNAは最小で21ntの長さを持つ少なくとも1本の鎖を含むことができる。両端でほんのわずかのヌクレオチドを欠く表3〜7の配列のうちの1つを有するより短い二重鎖が上記のdsRNAと比較して同様に効果的であり得ることを合理的に予想することができる。それ故に、表3〜7の配列のうちの1つに由来する、少なくとも15、16、17、18、19、20またはそれ以上の連続したヌクレオチドの部分配列を有するdsRNAであって、COL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子および/またはSMAD2/3遺伝子の発現を5、10、15、20、25または30%阻害以下まで阻害するそれらの能力が完全配列を含むdsRNAと異なるdsRNAが本発明に従って考えられる。0102さらに、表3〜7に提供されるRNAは、RISC介在性切断を受けやすいCOL1A1転写物、TGFβ転写物および/またはSMAD2/3転写物中の部位を同定する。したがって、本発明は、そのような配列の1つの内部に標的を定めるiRNAをさらに取り上げる。本明細書において用いられる場合、iRNAがRNA転写物の特定の部位内のどこにおいてもその転写物の切断を促進する場合、そのiRNAはその特定の部位内に標的を定めると言われる。そのようなiRNAは、それぞれCOL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子および/またはSMAD2/3遺伝子の中の選択された配列に隣接する領域から抽出された追加のヌクレオチド配列に結合した、表3〜7に提供される配列の1つに由来する少なくとも15個の連続したヌクレオチドを全般的に含むであろう。0103標的配列は一般的には15〜30ヌクレオチドの長さであるが、この範囲にある特定の配列の、任意の所与の標的RNAの切断を指向することについての適合性には様々な違いがある。本明細書において提示される様々なソフトウェアパッケージおよびガイドラインが任意の所与の遺伝子標的に最適な標的配列を同定するためのガイダンスを提供するが、標的配列として機能し得るサイズ範囲にある配列を同定するために所与のサイズ(非限定的な例として、21ヌクレオチド)の「ウィンドウ」または「マスク」が標的RNA配列上に字義通りに、または、(例えば、インシリコを含む)比ゆ的に設置される経験則による方法もとることができる。配列「ウィンドウ」を最初の標的配列の位置の1ヌクレオチド上流に、または、下流に漸次動かすことにより、次に可能性がある標的配列を同定することができ、ついに選択された任意の所与の標的サイズについて可能な配列の完全なセットが特定される。最適に機能する配列を同定するためのこのプロセスにより、同定された配列の組織的な合成および(本明細書に記載されるような、または、当技術分野において公知であるような測定法を用いる)試験と組み合わされて、iRNA薬剤に標的とされると、標的遺伝子の発現の最も好ましい阻害を仲介するRNA配列が同定されることが可能となる。したがって、例えば、表3〜7中の配列識別子により特定される配列は効果的な標的配列を表すが、同等の、または、さらに好ましい阻害特性を有する配列を同定するために、所与の配列の1ヌクレオチド上流または下流に漸次「ウィンドウを歩かせる」ことにより阻害効果のさらなる最適化を達成できると考えられる。0104また、例えば、表3〜7中の配列識別子によって特定される任意の配列について、組織的にヌクレオチドを付加するか除去するかのどちらかによってより長い、または、より短い配列を生成し、そして、それらの配列および標的RNAの位置からその上流または下流により長い、または、より短いサイズのウィンドウを歩かせることにより生成した配列を試験することによりさらなる最適化が達成され得るであろうと考えられる。この方法を新しい候補標的を作成することに結び付け、当技術分野において公知であるような、または、本明細書に記載されるような阻害測定法でそれらの標的配列に基づきiRNAの有効性を試験することにより、阻害効率がさらに改善することになり得る。そのような最適化された配列を、その分子を発現阻害剤としてさらに最適化するために(例えば、血清中安定性または循環半減期の増加、熱安定性の増加、経膜送達の向上、特定の場所または細胞種へのターゲティング、サイレンシング経路の酵素との相互作用の増加、エンドソームからの放出の増加など)、例えば、本明細書に記載されるような、または、当技術分野において公知であるような修飾ヌクレオチドの導入、オーバーハングの付加またはオーバーハングの変更、または、当技術分野において公知であるような、および/もしくは、本明細書で論じられるようなその他の修飾により調整することができる。0105本明細書に記載されるようなiRNAは標的配列に対する1つ以上のミスマッチを含有することができる。1つの実施形態では、本明細書に記載されるようなiRNAは3つ以下のミスマッチを含有する。iRNAのアンチセンス鎖が標的配列に対するミスマッチを含有する場合、相補領域の中央にミスマッチ区域が位置しないことが好ましい。iRNAのアンチセンス鎖が標的配列に対するミスマッチを含有する場合、相補領域の5'末端または3'末端のどちらかから最後の5ヌクレオチド以内にミスマッチが制限されることが好ましい。COL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子および/またはSMAD2/3遺伝子の領域に相補的な23ヌクレオチドiRNA薬剤のRNA鎖について、そのRNA鎖は一般的に中央の13ヌクレオチド内にどんなミスマッチをも含有しない。標的配列に対するミスマッチを含有するiRNAがCOL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子および/またはSMAD2/3遺伝子のそれぞれの発現阻害に効果的であるかどうか判定するために、本明細書において記載される方法、または当技術分野において公知の方法を用いることができる。COL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子および/またはSMAD2/3遺伝子の発現阻害におけるミスマッチを有するiRNAの有効性を考慮することは、特にCOL1A1遺伝子、TGFβ遺伝子および/またはSMAD2/3遺伝子の中の特定の相補領域が集団内で多型性の配列変化を有すると知られている場合、重要である。01061つの実施形態では、dsRNAの少なくとも一端は、1〜4ヌクレオチドの、一般的には1または2ヌクレオチドの一本鎖ヌクレオチドオーバーハングを有する。少なくとも1つのヌクレオチドオーバーハングを有するdsRNAは、その平滑末端型の相対物と比較して予想外に優れた阻害特性を持つ。別の実施形態では、iRNAのRNAは、例えば、dsRNAは、安定性またはその他の有益な特質を向上するために化学的に修飾される。USAに記載されるもののような当技術分野においてよく確立されている方法によって合成および/または修飾されることがでる。この文献をこれにより参照して本明細書に組み入れる。広範囲のレパートリーの相手と塩基対合する塩基との置換、塩基の除去(脱塩基ヌクレオチド)または複合体化塩基、(c)糖修飾(例えば、2'位または4'位での)または糖の置換、ならびに(d)ホスホジエステル結合の修飾または置換を含む骨格修飾が含まれる。本明細書において記載される実施形態において有用なRNA化合物の具体例には、修飾された骨格を含む、または、天然のヌクレオシド間結合を含まないRNAが含まれるがこれらに限定されない。修飾された骨格を有するRNAには、中でも、骨格中にリン原子を有さないものが含まれる。本明細書の目的のために、そして、当技術分野においてときどき参照されるように、ヌクレオシド間骨格にリン原子を有さない修飾RNAはオリゴヌクレオシドであると考えることもできる。特定の実施形態では、修飾RNAはヌクレオシド間骨格にリン原子を有するであろう。0107修飾RNA骨格には、例えば、チオリン酸エステル、キラルチオリン酸エステル、ジチオリン酸エステル、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、3'−アルキレンホスホン酸エステルおよびキラルホスホン酸エステルを含むメチルホスホン酸エステルおよび他のアルキルホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、3'−アミノアミド亜リン酸エステルおよびアミノアルキルアミド亜リン酸エステルを含むアミド亜リン酸エステル、チオノアミド亜リン酸エステル、チオノアルキルホスホン酸エステル、チオノアルキルホスホトリエステル、および通常の3'−5'結合を有するボラノリン酸エステル、これらの2'−5'結合類似体、およびヌクレオシド単位の隣接対が3'−5'から5'−3'に、または、2'−5'から5'−2'に結合している逆極性を有するもの)が含まれる。様々な塩、混合塩、および遊離酸形態もまた含まれる。0108上記のリン原子含有結合の調製を教示する代表的な米国特許には、米国特許第3,687,808号、第4,469,863号、第4,476,301号、第5,023,243号、第5,177,195号、第5,188,897号、第5,264,423号、第5,276,019号、第5,278,302号、第5,286,717号、第5,321,131号、第5,399,676号、第5,405,939号、第5,453,496号、第5,455,233号、第5,466,677号、第5,476,925号、第5,519,126号、第5,536,821号、第5,541,316号、第5,550,111号、第5,563,253号、第5,571,799号、第5,587,361号、第5,625,050号、第6,028,188号、第6,124,445号、第6,160,109号、第6,169,170号、第6,172,209号、第6,239,265号、第6,277,603号、第6,326,199号、第6,346,614号、第6,444,423号、第6,531,590号、第6,534,639号、第6,608,035号、第6,683,167号、第6,858,715号、第6,867,294号、第6,878,805号、第7,015,315号、第7,041,816号、第7,273,933号、第7,321,029号および米国再発行特許第39464号が含まれるがこれらに限定されず、それらの文献の各々を参照して本明細書に組み入れる。0109その中にリン原子を含まない修飾RNA骨格は、短鎖アルキルもしくはシクロアルキルヌクレオシド間結合、混合ヘテロ原子およびアルキルもしくはシクロアルキルヌクレオシド間結合、または1つ以上の短鎖ヘテロ原子性もしくは複素環式ヌクレオシド間結合により形成される骨格を有する。これらには、(部分的にはヌクレオシドの糖部分から形成される)モルホリノ結合、シロキサン骨格、スルフィド、スルフオキシドおよびスルホン骨格、ホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格、メチレンホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格、アルケン含有骨格、スルファミン酸エステル骨格、メチレンイミノおよびメチレンヒドラジノ骨格、スルホン酸エステルおよびスルホンアミド骨格、アミド骨格ならびに混合N、O、SおよびCH2構成要素部分を有する他のものを持つものが含まれる。0110上記のオリゴヌクレオシドの調製を教示する代表的な米国特許には、米国特許第5,034,506号、第5,166,315号、第5,185,444号、第5,214,134号、第5,216,141号、第5,235,033号、第5,64,562号、第5,264,564号、第5,405,938号、第5,434,257号、第5,466,677号、第5,470,967号、第5,489,677号、第5,541,307号、第5,561,225号、第5,596,086号、第5,602,240号、第5,608,046号、第5,610,289号、第5,618,704号、第5,623,070号、第5,663,312号、第5,633,360号、第5,677,437号および第5,677,439号が含まれるがこれらに限定されず、それらの文献の各々を参照して本明細書に組み入れる。0111他の実施形態では、適切なRNA模倣物をiRNAに使用することが考えられており、そのiRNAではヌクレオチド単位の糖とヌクレオシド間結合の両方、すなわち、骨格が新しい基によって置換される。適切な核酸標的化合物とのハイブリダイゼーションのために塩基単位が維持される。1つのそのようなオリゴマー化合物であって、優れたハイブリダイゼーション特性を有することが示されているRNA模倣物はペプチド核酸(PNA)と称される。PNA化合物では、RNAの糖骨格がアミド含有骨格、特にアミノエチルグリシン骨格で置換される。ヌクレオ塩基は維持され、そして、その骨格のアミド部分のアザ窒素原子と直接的に、または、間接的に結合する。PNA化合物の調製を教示する代表的な米国特許には、米国特許第5,539,082号、第5,714,331号および第5,719,262号が含まれるがこれらに限定されず、それらの文献の各々を参照して本明細書に組み入れる。1497-1500中に見出すことができる。0112本発明において取り上げられるいくつかの実施形態は、チオリン酸エステル骨格を有するRNAおよびヘテロ原子骨格を有するオリゴヌクレオシド、および特に先に参照した米国特許第5,489,677号の−CH2−NH−CH2−、[メチレン(メチルイミノ)またはMMI骨格として知られる]−CH2−N(CH3)−O−CH2−、−CH2−O−N(CH3)−CH2−、−CH2−N(CH3)−N(CH3)−CH2−および−N(CH3)−CH2−CH2−[式中、本来のホスホジエステル骨格は−O−P−O−CH2−として表される]、および先に参照した米国特許第5,602,240号のアミド骨格を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において取り上げられるRNAは、先に参照した米国特許第5,034,506号のモルホリノ骨格構造を有する。0113修飾RNAはまた、1つ以上の置換糖部分を含有することもできる。iRNA、例えば、本明細書において取り上げられるdsRNAは2'位に次のOH基、F基、O−アルキル基、S−アルキル基もしくはN−アルキル基、O−アルケニル基、S−アルケニル基もしくはN−アルケニル基、O−アルキニル基、S−アルキニル基もしくはN−アルキニル基、またはO−アルキル−O−アルキル基のうちの1つを含むことができ、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は炭素数1〜10の置換もしくは非置換アルキル基または炭素数2〜10の置換もしくは非置換アルケニル基または置換もしくは非置換アルキニル基であり得る。例示的で適切な修飾には、O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2).nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2が含まれ、式中、nとmは1から約10である。他の実施形態では、dsRNAは2'位に次のうちの1つを含む:炭素数1〜10の低級アルキル基、置換低級アルキル基、アルカリル基、アラルキル基、O−アルカリル基またはO−アラルキル基、SH基、SCH3基、OCN基、Cl基、Br基、CN基、CF3基、OCF3基、SOCH3基、SO2CH3基、ONO2基、NO2基、N3基、NH2基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルカリル基、アミノアルキルアミノ基、ポリアルキルアミノ基、置換シリル基、RNA切断基、レポーター基、挿入物質、iRNAの薬物動態特性を向上するための基、またはiRNAの薬力学的特性を向上するための基、および類似の特性を有する他の置換物。78:486-504)、すなわち、アルコキシ−アルコキシ基が含まれる。別の例示的な修飾は2'−ジメチルアミノオキシエトキシ基、すなわち、2'−DMAOE基としても知られ、本明細書において以下の実施例に記載されるO(CH2)2ON(CH3)2基であり、(2'−O−ジメチルアミノエトキシエチルエトキシエチル基または2'−DMAEOE基としてまた当技術分野において公知である)2'−ジメチルアミノエトキシエトキシ基、すなわち、本明細書において以下の実施例にもまた記載される2'−O−CH2−O−CH2−N(CH2)2基である。0114その他の修飾には、2'−メトキシ基(2'−OCH3)、2'−アミノプロポキシ基(2'−OCH2CH2CH2NH2)および2'−フルオロ基(2'−F)が含まれる。iRNAのRNAのその他の位置に、特に3'末端ヌクレオチドの糖の3'位、または2−5結合dsRNA中に、および5'末端ヌクレオチドの5'位に類似の修飾がなされることもできる。iRNAは、ペントフラノシル糖の代わりにシクロブチル部分のような糖模倣物を有することもできる。そのような修飾糖構造の調製を教示する代表的な米国特許には、米国特許第4,981,957号、第5,118,800号、第5,319,080号、第5,359,044号、第5,393,878号、第5,446,137号、第5,466,786号、第5,514,785号、第5,519,134号、第5,567,811号、第5,576,427号、第5,591,722号、第5,597,909号、第5,610,300号、第5,627,053号、第5,639,873号、第5,646,265号、第5,658,873号、第5,670,633号および第5,700,920号が含まれるがこれらに限定されず、それらのうちのあるものが本願によって共通して認知され、それらの文献の各々を参照して本明細書に組み入れる。0115iRNAは、(当技術分野においては単純に「塩基」としばしば称される)ヌクレオ塩基の修飾または置換を含むこともできる。本明細書において用いられる場合、「未修飾の」または「天然の」ヌクレオ塩基はプリン塩基のアデニン(A)とグアニン(G)、ならびにピリミジン塩基のチミン(T)、シトシン(C)およびウラシル(U)を含む。修飾ヌクレオ塩基には、5−メチルシトシン(5−me−C)、5−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6−メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2−プロピルおよび他のアルキル誘導体、2‐チオウラシル、2−チオチミンおよび2‐チオシトシン、5−ハロウラシルおよび5−ハロシトシン、5−プロピルウラシルおよび5−プロピルシトシン、6−アゾウラシル、6−アゾシトシンおよび6−アゾチミン、5−ウラシル(シュードウラシル)、4‐チオウラシル、8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオールアルキル、8−ヒドロキシルおよび他の8−置換アデニンおよびグアニン、5−ハロ、特に5−ブロモ、5−トリフルオロメチルおよび他の5−置換ウラシルおよびシトシン、7‐メチルグアニンおよび7−メチルアデニン、8−アザグアニンおよび8−アザアデニン、7−デアザグアニンおよび7−ダアザアデニンおよび3−デアザグアニンおよび3−デアザアデニンなどの合成ヌクレオ塩基および天然ヌクレオ塩基が含まれる。1993によって開示されるものが含まれる。これらのヌクレオ塩基のうちのあるものは、本発明において取り上げられるオリゴマー化合物の結合親和性を増加させることに特に有用である。これらは5−置換ピリミジン類、6−アザピリミジン類ならびに2−アミノプロピルアデニン、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシンを含むN−2、N−6およびO−6置換プリン類を含む。276-278)、さらに特に2'−O−メトキシエチル糖修飾と組み合わされるとき5−メチルシトシン置換は例示的な塩基置換である。0116上述の修飾ヌクレオ塩基ならびに他の修飾ヌクレオ塩基のいくつかの調製を教示する代表的な米国特許には、上述の米国特許第3,687,808号ならびに米国特許第4,845,205号、第5,130,30号、第5,134,066号、第5,175,273号、第5,367,066号、第5,432,272号、第5,457,187号、第5,459,255号、第5,484,908号、第5,502,177号、第5,525,711号、第5,552,540号、第5,587,469号、第5,594,121号、第5,596,091号、第5,614,617号、第5,681,941号、第6,015,886号、第6,147,200号、第6,166,197号、第6,222,025号、第6,235,887号、第6,380,368号、第6,528,640号、第6,639,062号、第6,617,438号、第7,045,610号、第7,427,672号および第7,495,088号が含まれるがこれらに限定されず、それらの文献の各々を参照して本明細書に組み入れ、そして、米国特許第5,750,692号もまた参照して本明細書に組み入れる。01171つ以上のロックド核酸(LNA)を含むようにiRNAのRNAを修飾することもできる。ロックド核酸は、リボース部分が2'位と4'位の炭素原子を連結する特別な架橋を含む修飾リボース部分を有するヌクレオチドである。この構造はリボースを3'末端立体構造に効率的に「ロック」する。31(12):3185-3193)。0118ロックド核酸ヌクレオチドの調製を教示する代表的な米国特許には、米国特許第6,268,490号、第6,670,461号、第6,794,499号、第6,998,484号、第7,053,207号、第7,084,125号および第7,399,845号が含まれるがこれらに限定されず、それらの文献の各々を参照してその全体を本明細書に組み入れる。0119本発明において取り上げられるiRNAのRNAの別の修飾は、iRNAの活性、細胞分布または細胞取込を向上させる1つ以上のリガンド、部分または複合物のRNAへの化学的結合を含む。277:923-937)などの脂質部分が含まれるがこれらに限定されない。01201つの実施形態では、リガンドが、それが組み込まれるiRNA薬剤の分布、ターゲティングまたは持続時間を変化させる。身体の領域などの区画への、例えば、そのようなリガンドを欠く種と比較して向上した親和性をもたらす。好ましいリガンドは二重鎖核酸の二重鎖対合に関与しないであろう。0121リガンドには、タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)、低密度リポプロテイン(LDL)またはグロブリン)、炭水化物(例えば、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリンまたはヒアルロン酸)、または脂質などの天然物質が含まれ得る。リガンドはまた組換え分子または、合成ポリアミノ酸などの合成高分子のような合成分子であり得る。N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド共重合体(HMPA)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリウレタン、ポリ(2−エチルアクリル酸)、N−イソプロピルアクリルアミドポリマーまたはポリホスファゼンであるポリアミノ酸が含まれる。ポリアミンの例には、ポリエチレンイミン、ポリリシン(PLL)、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、シュードペプチド−ポリアミン、ペプチド模倣性ポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、カチオン性脂質、カチオン性ポルフィリン、ポリアミンの4級塩またはαラセンペプチドが含まれる。0122リガンドはまた、ターゲティング基、例えば、細胞または組織ターゲティング薬剤、例えば、レクチン、糖タンパク質、脂質またはタンパク質、例えば、腎臓細胞などの特定の細胞種に結合する抗体を含むことができる。ガラクトース、N−アセチル−ガラクトサミン、N−アセチル−グルコサミン多価マンノース、多価フコース、グリコシル化ポリアミノ酸、多価ガラクトース、トランスフェリン、ビスホスホン酸エステル、ポリグルタメート、ポリアスパルテート、脂質、コレステロール、ステロイド、胆汁酸、葉酸、ビタミンB12、ビタミンA、ビオチンまたはRGDペプチドまたはRGDペプチド模倣物であり得る。(例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン)、人工エンドヌクレアーゼ(例えば、EDTA)、親油性分子、例えば、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)およびペプチド複合物(例えば、アンテナペディアペプチド、Tatペプチド)、アルキル化剤、ホスフェート、アミノ、メルカプト、PEG(例えば、PEG−40K)、MPEG、[MPEG]2、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射性標識マーカー、酵素、ハプテン(例えば、ビオチン)、輸送/吸収促進剤(例えば、アスピリン、ビタミンE、葉酸)、合成リボヌクレアーゼ(例えば、イミダゾール、ビスイミダゾール、ヒスタミン、イミダゾールクラスター、アクリジン−イミダゾール複合物、テトラアザマクロサイクルのEu3+複合体)、ジニトロフェニル、HRPまたはAPが含まれる。0124リガンドはタンパク質、例えば、糖タンパク質、またはペプチド、例えば、共リガンドに特異的な親和性を有する分子、または抗体、例えば、肝星細胞のような特定の細胞種に結合する抗体であり得る。リガンドにはまた、ホルモンおよびホルモン受容体が含まれ得る。ガラクトース、N−アセチル−ガラクトサミン、N−アセチル−グルコサミン多価マンノース、または多価フコースなどの非ペプチド種も含まれ得る。リガンドは、例えば、リポポリサッカリド、p38MAPキナーゼの活性化因子またはTGFβ受容体であり得る。0125リガンドは、例えば、細胞の細胞骨格を破壊することにより、例えば、細胞の微小管、マイクロフィラメントおよび/または中間径フィラメントを破壊することにより細胞へのiRNA薬剤の取り込みを増加させることができる薬品などの物質であり得る。その薬品は、例えば、タクソン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトカラシン、ノコダゾール、ジャプラキノリド、ラトランクリンA、ファロイジン、スウィンホリドA、インダノシンまたはミオセルビンであり得る。0126いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるようなiRNAに結合するリガンドは薬物動態(PK)修飾因子として作用する。ステロイド、リン脂質類似体、ペプチド、タンパク質結合剤、PEG、ビタミンなどが含まれる。例示的なPK修飾因子には、コレステロール、脂肪酸、コール酸、リトコール酸、ジアルキルグリセリド、ジアシルグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質、ナプロキセン、イブプロフェン、ビタミンE、ビオチンなどが含まれるがこれらに限定されない。多数のチオリン酸エステル結合を含むオリゴヌクレオチドもまた血清タンパク質に結合することが知られており、したがって、短いオリゴヌクレオチド、例えば、骨格中に複数のチオリン酸エステル結合を含む約5塩基、10塩基、15塩基または20塩基のオリゴヌクレオチドがまたリガンドとして(例えばPK修飾因子リガンドとして)本発明に従う。血清成分(例えば、血清タンパク質)に結合するアプタマーもまた、本明細書において記載される実施形態でのPK修飾リガンドとしての使用に適切である。0127脂質複合体1つの実施形態では、リガンドまたは複合物は脂質または脂質ベースの分子である。そのような脂質または脂質ベースの分子は、好ましくは、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)に結合する。HSA結合リガンドが複合体の標的組織、例えば、身体の非腎臓標的組織への分布を可能とする。標的組織は肝臓の実質細胞を含む肝臓であり得る。HSAに結合できる他の分子もまたリガンドとして使用することができる。ネプロキシンまたはスピリンを使用することができる。脂質または脂質ベースのリガンドは、(a)複合体の分解への耐性を増大することができ、(b)標的細胞または細胞膜へのターゲティングまたは輸送を向上することができ、および/または(c)血清タンパク質、例えば、HASへの結合を調節するために用いられ得る。0128調節する、例えば、複合体の標的組織への結合を制御するために脂質ベースのリガンドを使用することができる。HSAに強力に結合する脂質または脂質ベースのリガンドほど腎臓にターゲットされる可能性が少なく、したがって、身体から除去される可能性が少なくなるであろう。複合体が腎臓を標的とするためにHSAにあまり強力に結合しない脂質または脂質ベースのリガンドを使用することができる。0129好ましい実施形態では、前記脂質ベースのリガンドはHSAに結合する。複合体が、好ましくは、非腎臓組織に分布されるように、それが十分な親和性でHSAに結合することが好ましい。HSAリガンド間結合が反転されることができないほど親和性が強くないことが好ましい。0130別の好ましい実施形態では、複合体が、好ましくは、腎臓に分布するように、前記脂質ベースのリガンドはHSAに弱く結合するか、全く結合しない。腎臓細胞にターゲットする他の部分もまた、脂質ベースのリガンドの代わりに、または、それに加えて使用することができる。0131別の態様では、前記リガンドは部分、例えば、増殖細胞などの標的細胞によって取り込まれるビタミンである。これらは、例えば、悪性または非悪性タイプの、例えば癌細胞の望まない細胞増殖を特徴とする疾患の治療に特に有用である。ビタミンの例には、ビタミンA、EおよびKが含まれる。ビタミンの他の例には、ビタミンB、例えば、葉酸、B12、リボフラビン、ビオチン、ピリドキサールまたは肝臓中のHSCのような標的細胞によって取り込まれる他のビタミンもしくは栄養物が含まれる。HSAおよび低密度リポプロテイン(LDL)もまた含まれる。別の態様では、前記リガンドは細胞透過性薬剤であり、好ましくはらせん状細胞透過性薬剤である。好ましくは、その薬剤は両親媒性である。例示的な薬剤は、TATまたはアンテナペディアなどのペプチドである。ペプチドまたは偽ペプチド結合、およびD−アミノ酸の使用を含む。前記らせん状薬剤は好ましくはαらせん状薬剤であり、それは好ましくは親油性相および疎油性相を持つ。0133前記リガンドはペプチドまたはペプチド模倣物であり得る。ペプチド模倣物(オリゴペプチド模倣物とも称される)は天然ペプチドに類似する明確な三次元構造に折り畳まれることができる分子である。ペプチドおよびペプチド模倣物のiRNA薬剤への結合が、細胞認識および吸収の向上などによりiRNAの薬物動態分布に影響する可能性がある。前記ペプチドまたはペプチド模倣物部分は約5〜50アミノ酸、例えば、約5、10、15、20、25、30、35、40、45または50アミノ酸の長さであり得る。0134ペプチドまたはペプチド模倣物は、例えば、細胞透過性ペプチド、カチオン性ペプチド、両親媒性ペプチドまたは(例えば、主として、チロシン、トリプトファンまたはフェニルアラニンからなる)疎水性ペプチドでありうる。ペプチド部分は、デンドリマーペプチド、拘束ペプチドまたは架橋ペプチドであり得る。別の変形例では、前記ペプチド部分は疎水性膜移行配列(MTS)を含むことができる。例示的な疎水性MTS含有ペプチドはAAVALLPAVLLALLAP(配列番号168)のアミノ酸配列を有するRFGFである。疎水性MTSを含有するRFGF類似体(例えば、アミノ酸配列AALLPVLLAAP(配列番号169))はまたターゲティング部分でもあり得る。前記ペプチド部分は細胞膜を越えてペプチド、オリゴヌクレオチドおよびタンパク質を含む大極性分子を運ぶことができる「送達」ペプチドであり得る。HIVのTatタンパク質由来の配列(GRKKRRQRRRPPQ(配列番号170))およびショウジョウバエのアンテナペディアタンパク質由来の配列(RQIKIWFQNRRMKWKK(配列番号171))が送達ペプチドとして機能することができることが明らかになっている。1991)から同定されたペプチドのように、ペプチドまたはペプチド模倣物はDNAのランダム配列によりコードされることができる。細胞ターゲティング用途のために組み込まれたモノマー単位を介してdsRNA薬剤に繋がれるペプチドまたはペプチド模倣物は、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸(RGD)−ペプチドまたはRGD模倣物である。ペプチド部分は約5アミノ酸から約40アミノ酸までの範囲の長さであり得る。ペプチド部分は、例えば、安定性を増大させるために、または、立体構造特性を方向付けるために構造上の修飾を有することができる。以下に記載される構造上の修飾のいずれも利用することができる。