Judeも実際の患者の家族歴などは不明でした。Judeの面々が総力を挙げています。seqのデータなども惜しみなく出しています。variationの持つ意味です。家族例は1家系しかないのでなんともいえませんが、たとえばTP53のような、germlineはhetro、somaticにはhomoというようながん抑制遺伝子とは異なります。BRCA(FANC)のような役割なのかもしれません。これをpredispositionと呼ぶかどうか。predisposeの概念もどんどん広がっているので、現状ではそう呼ぶのかもしれません。一方で、これらのvarriationにより、IKAROSの作用は減弱します。今回の機能解析では、DNA結合が障害される、IKAROSの局在が変わる、骨髄内でのhomingに影響が出る、薬剤耐性になる、などの機序が示されました。なると実際のところ、それらは予後に影響するような気はしますが、ALLが起こりやすくなることを説明しているとは思えません。このあたりは矛盾しないのか。あまりにも大きなペーパーなので、私たちの読みも十分でない、あるいは、まちがって解釈している可能性も高いです。吉原先生、解説をお願いします。真部先生、TCCSGの皆様、いつも大変お世話になっています。今回の論文を取り上げて頂き、感謝申し上げます。真部先生の詳細な解説の後で恐縮ですが、ご指名ですので僭越ながら、議論になりそうな部分を中心に、少しだけ書かせていただきたく存じます。今回の論文は、Yang先生のラボのgermline解析技術と、Mullighanラボの機能解析のタッグから生まれました。Churchmanは、Mullighanラボのスタッフマネージャーで、研究に関して実に博識であり、女性研究者のロールモデルの様な方です。これまでに、IKZF1に関するペーパーをいくつか出していますが、その続編になります。geneと呼んでいいものか、という事だと思います。今回のIKZF1は、GWASを通して見つかったものではありません。TP53の様に、既知で家族性発がん症候群として知られているわけでもありません。predispositionについて、Michelleに伺いました。variantによって生じるIKAROSの機能異常を詳細に紹介しています。variantだけでは発症しないことは、分かっており、更なる多段階を経て白血病に至ると考えられます。Charlesにも尋ねたところ、次のように回答されました。predispositionを有する。variantが予想より頻回にみられた。mutationは、散発例はなく2家系においてのみ見られた。predispositionがあると考えてよいであろう。”真部先生の仰る通り、TP53などと同等に扱うことには躊躇してしまいます。variantの方が見つかったとして、どのように説明すべきなのか悩ましいです。Michelleによる、膨大な各variantの機能解析の結果を照らしあわせてみると、腫瘍発症にはやはり関わっているのではないのか、と想像してしまいます。variationが正常コントロールでは0%~0.001%ということから、これをSNVとして扱うか、稀な変異として扱うか、という議論がありました。こちらもCharlesに尋ねたところ、区別することに重要性はあまりないと思われ、“変異”では一般的に機能異常を暗示することから、今回は慎重に“variation”という言葉を使ったとのことです。frequencyが0.0012であったG337Sのvariantについては、コンピュータの予測ではbenignに分類されたことから、正常variantか否か議論になりました。機能が失われていることを確認できたため、以後も詳細な解析を行いました。)、特徴的な変異等との関連はまだ分かっていないそうです。haploinsufficiencyがそれを増長します。これらの阻害は、STAT5やCRKLのリン酸化には影響していないことから、ABL1を通して生じたものではなく、dasatinibが直接的に阻害したと考えられます。以上、簡単ではありますが、追記させて頂きました。稚拙な解説ですが、どうかご容赦ください。お返事をありがとうございます。Mullighanの説明が完璧にはわかりませんでしたが、新たなタイプのpredispositionと考えてよさそうですね。adhesionのあたりですか?■吉原宏樹先生からのコメント■お返事ありがとうございます。Mullighan先生のpredispositionである主張は、ALL患者検体の機能解析に基づく部分が強く、正常集団の裏付けが不十分かもしれません。DNAを抽出し解析する、という事を担当しました。adhesionにも興味があり、その手法をMichelleに教わっています。■真部淳先生からのコメント■ありがとうございます。新たな理論を作っていく現場はexcitingな雰囲気があってよいですね。先生もこれからも頑張ってください。真部先生とは少しだけdiscussionしていたのですが、皆様にもお知らせします。mutationがCVIDをきたすことをNIHのグループに遅れて発表しましたが、基本的には彼らと同様にhaploinsufficiencyで生じることを証明したつもりでした。実はその中の1例はカリニ肺炎の既往があり、臨床的にはCVIDとは異なることに気づいてはいましたが、実験的には他の症例とほぼ同じ結果であったため、そのままhaploinsufficiencyとして報告しています。その後ESIDでネッケルのグループがIKZF1でカリニ肺炎を合併した私たちの1例とよく似た2例を報告しており、遺伝子変異部位が同じであることに気づき、症例を集めて解析しようという話になりました。negativeに働いて複合免疫不全症をきたすという結果にたどり着きました。先日JCIにacceptされたとの連絡をいただきました。機能解析がいかに重要かということですね。journalには届かないということです。金兼先生すごい発見ですね。SCIDになる遺伝子variantは、本物の「変異」と呼べそうですね。日本小児血液・がん学会学術集会12月5-8日(米国・サンディエゴ)ASH2020。