・日本全国230病院のレセプトデータベース。0.009結論:日本においては,ダビガトランはワルファリンに比べ脳卒中/全身性塞栓症+頭蓋内出血,大出血のリスク軽減に関連がある。DPCのレセプトデータから算出した日本のコホート研究です。同様の日本でのレセデータ解析は慶應の香坂先生によるものがありますが,こちらは大出血のみをアウトカムとしており,同様にダビガトランが低リスクでした(大出血の定義に相違がありますが)。平均年齢はダビ72歳,ワル78歳(補正前),CHADS2スコアはダビ1.9点,ワル2.5点です。110mg投与が78%と多数でした。ダビガトランだと消化管出血が問題となると思われますが,この研究ではワルファリンよりかなり少ないです。これまでの報告でも消化管出血が多いのは150mgx2の場合であり,今回のように110mgx2が多数の場合は少ないものと思われます。興味深いのは内科医全体では両者同等の処方件数ですが,心臓専門医ではダビガトランを処方する件数が多かった点ですね。レセベースでしかも急性期病院のみのデータという制約に注意は必要です。ワルファリン群ではスコアマッチ後nが3分の1に減りますので,実臨床でははもともとリスクの高い例にワルファリンが出されていることは押さえておくべきかと思います。この研究は製薬企業からサポートされています。今日のニャンコカメラ目線です。noninferiority)4)重篤な合併症発症率に有意差なし結論:PCI施行心房細動患者においては,ダビガトラン+P2Y阻害薬(dualテラピー)のほうがワルファリン+DAPT(tripleテラピー)より出血リスクが低い。血栓塞栓症リスクは非劣性有意差なし。Sessionで,例によってNEJMの即日掲載です。PCI試験と呼ぶようです。この割り付け方ですと,出血イベントはこうなりますね。ワルファリンはトリプル,ダビはデュアルですからこれで逆の結果だったら大変です。トリプルは危ないことはほぼ明らかなので日本のようにワルファリン1.6〜2.6の世界でワル+クロピド(アスピリンでもいい)vs.ダビ+クロピドでガチンコしてほしい気がします。した空気ができる前のスタディデザインかもしれません。知りたいのはワルファリンは抗血小板作用も持っていますので,血栓塞栓症がダビガトラン群で多くなるのではという懸念の払拭です。有意差なしですので大丈夫そうですが,複合エンドポイントの詳細を見ますと,110mgダビ群でやや心筋梗塞が多いような数字が気になります(もちろん統計的は意味ない形ですが)。これだけNOACが普及しているなかでPCI後NOACが大丈夫そうだという大きな証左ですので,役立ちデータと思います。PIONEER−AFのときもそうだけど,ますます不憫なと言うか,もうないもののようになっているワルファリンですねー。プロトコールをよく読みますと,血栓塞栓症だけの非劣性を証明しようとすると8520名の症例数が必要となるとされています。このため,有効性の主要エンドポイントは,非劣性を言うために幾つかのアウトカムの複合となっています。血栓塞栓症としては,「有意差はなかった」としておくほうが正確かと思われます。18.9%結論:イダルシズマブは,緊急症例において迅速かつ安全にダビガトランの抗凝固作用を中和した。実臨床で使われていますね。緊急手術でも93%で止血が可能がだったのことで,かなり効果はあるように思われます。死亡率は決して低くありませんが,大出血症例が含まれており,またプラセボアームがないので,何も投与しないときと比較してどうなのかについては不明です。リバーロキサバン分が悪いようですね。米国ですので,ダビガトランは150mgだけです。それでも出血はリバーロキサバンの多いのでしょうか。後ろ向きコホートなので,各種交絡因子(PSマッチ済みとは言え)とくに,医師の裁量などがバイアスになります。スポンサーもわかりません。同様にリバーロキサバンに分が悪いRWDもでています。http://dobashin.exblog.jp/23151722/こちら台湾の大規模コホートでもリバーロキサバンはやや出血が多いそうです。http://dobashin.exblog.jp/23230162/日本のデータはないでの結論出すのは早いですが,一応チェック。言われている,と山下先生から教わりました。「リアルワールド」とは何か,を考えたくなります。このデータも「米国のメディケアを受けている65歳以上の患者群」というリアルワールドであり,一方台湾には台湾,日本には日本のリアルワールドがある。なにより医師にとっては自分の担当する患者群というリアルワールドがある。)」というわけで,目の前の患者というシンのリアルワールドに見かけのリアルワールド(RWD),さらにはバーチャルワールド(RCT?)をどう適用させられるか,が悩ましいところです。眼の前の患者さん世界に近いRWDを読んでいきたいものです。それがなかなかないのですね,今の日本には。2015ダビガトランの中和薬Idarucizumabの第III相試験の結果です。結果:1)90人:グループA51人。グループB39人2)ベースラインで希釈トロンビン時間上昇68人及びエカリン凝固時間上昇81人のうち、最大中和率の中間値は100%(95%CI;100-100)3)Idarucizumabは88〜99%の患者で試験を分単位で正常化した4)79%の患者で、非結合ダビガトランは24時間で20ng/ml以下にとどまった5)グループAの35人中、止血の確認時間は中間値で11.4時間6)グループBの36人中、術中正常な止血が得られていたのは33人7)中等度あるいは緩徐な異常止血はそれぞれ2,1人8)72時間以内の血栓イベントは1例:この患者は抗凝固薬を再開せず結論:Idarucizumabはダビガトランの抗凝固効果を分単位で完全に中和した。先日のLancetでは第I相試験でしたが、NEJMにもう第III相が載る所まで来ていたのですね。http://dobashin.exblog.jp/21354254/今回の論文を見ると、ほぼ完璧な止血のようです。分単位でとのことです。血栓の5例(DVT1,PE1,左心耳血栓1MI1,虚血性脳卒中1)が気になりますが、ワルファリンよりは中和も簡便そうではあります。関する第一層試験結果が論文化されています。・4日目最終服薬後2時間でIdarucizumab1.2.5+2.5gを静注。プラセボ対象あり・Idarucizumabは迅速かつ完全にダビガトランの抗凝固作用を用量依存性にリバースした・重篤な有害事象なしIdarucizumabについての論文は以下のブログで何回も扱いまいした。http://dobashin.exblog.jp/21040919/http://dobashin.exblog.jp/20471846/現実世界では第三相試験が進んでいるようです。先日まだ青っぽかったトマトですが、一部赤みを帯びてきました。生命の素晴らしさをこんなところで実感します。この感覚、トマトが赤くなる色素の名前や仕組みがわかったところでそれとは無関係に存在する原体験ですね。痛みの物質や神経回路がいくらわかっても痛みそれ自体の感覚を完全にカバーできないとパラレルです。カナダ、マクマスター大学グループからの大変貴重な報告。<50:(標準リスク)2日前、(高リスク)4日前、<30:(標準リスク)4日前、(高リスク)6日前<再開プロトコール>:小手術は手技当日夜から75mg1錠、翌朝から110mgまたは150mgx2の標準用量。高出血リスク手技では術後48〜72時間から標準このプロトコールで、ヘパリンブリッジなし(!)で行ったところ、出血、塞栓症とも少なかったとのことです。これは大変貴重なデータですね。これまでワルファリンでは3〜5日前からの中断とヘパリンブリッジが推奨されていましたが、最近ヘパリンブリッジは出血ばかり増やして効果が少ないとの報告が目立っています。このブログの論文は大出血率5.0%(ブリッジ施行)RE-LY試験サブ解析の大出血率は、ダビガトランで6.5%、ワルファリンで6.8%(ブリッジ施行)これら2つの試験ではヘパリンブリッジしなければ1.3〜1.8%で、今回の試験と同等の大出血率でした。考えてみれば、ヘパリンブリッジ施行時、現実世界ではINRを確認しないで入院当日から即点滴されたり、腎機能などもあまり評価せず、点滴日数も深く吟味されないままこれまで行って来たわけで、それよりは今回のように腎機能と手術リスクでしっかりリスク層別化して、休薬と再開のプロトコールを決めてブリッジ無しで行ったほうが良いというわけですね。その際は、半減期がかなり長く個人差があるワルファリンよりはNOACのほうが扱いやすいし、中断時間も短い分だけやる方としては足りやすいのかもしれません。ダビガトランは、このように実臨床データの蓄積が他のNOACに比べて多いのが強みですね。この論文のプロトコールは広く使えると思われます。ご近所の個人宅ですが藤の花で有名で、毎年一般公開されています。今年は例年より早く、今日で終わりでしたが、すでにかなり散り始めていました。雨が少なく咲いている期間が短かったそうです。暑さを忘れさせてくれる空間でした。Comments(0)新しい薬はリアルワールドのデータが出れば出るほどわからないことが多くなるダビガトランに関する米国メディケアからのリアルワールドの論文がCirculationとJAMAIMから1つずつ出ていて、JAMAIMの方では特に消化管出血が多かったことが話題となっています。前回のブログでも確認しましたが、消化管出血の発症率がかなり違っています。http://dobashin.exblog.jp/20339500/これらは、消化管出血の定義の違いからくるようです。JAMAIM(対象約9400人)では、大出血、小出血の両者が含まれています。大出血は「入院または救急部門に滞在した」消化管出血で、小出血は「何らかの外来患者の訴え」に基づいた消化管出血と論文の中で定義されています。この消化管出血の中での大出血と小出血の区別は明らかにされていなようです。Circulation(対象13万人)は、超大規模データですので、消化管出血はカルテのICD-9コードを元にしており、しかも「大出血」のみを扱っております。症候性出血)と細かいものを採用しています。JAMAIMには患者さん申告の小出血が含まれていたので、他よりも高発症率になったのだろうと思います。消化管出血でかつ大出血がどのくらいか論文には記載されていないようですので、そこはわかりません。RE-LYのように下部消化管出血が多かったのかもわかりません。RCTで消化管出血の多かったリバーロキサバンの実臨床データもあまりなく、わかっていません。米国ですので、150mgx2のデータですが、日本ではすでに110mgx2は多数の患者さんが服用されていますので、欧州または日本初のリアル・ワールドデータがない、現段階ではこれもわかりません。当院では大腸ポリープ、胃潰瘍の既往のあるひとは少なくともダビガトラン150x2はこれまで避けてきましたが、110x2でもそうすべきか、リバーロキサバンはどうか、まだ何一つわかっていません。アピキサバンはリアルワードデータはほぼ全く報告されていません。いろんな報告から、各人それぞれに解釈して意思決定しているのが現状でしょう。後ろ向き大規模コホートは、症例数が膨大でインパクトが大きいのですが、反面細かい患者データがわからない。新しいコホートが出れば出るほど、細かい点で知りたいことが増えてくるばかり、というのが3年半の歴史を経たNOACの現状のような気がします。データが蓄積されればされるほど、知識が増えれば増えるほどわからないことが増える、ということは、「何がわからないのかがわかるようになる」ことであり、ある意味、EBMの、いや医療の、いや人生の摂理だと思われます。言っていたのでは思考停止(←便利なことば)になります。本論文は、全部の大出血がダビガトラン群で多かったことがわかっていて、この中に消化管出血は多く含まれていると思われますので、やはり150mgx2を使うとき消化管出血には十分な注意が必要ということをメッセージとして受け取るべきと思われます。NOACが消化管出血をきたしやすいメカニズムについては、以前のT/H誌を参考にしてください。ダビガトランの生物学的利用率が非常に低く、吸収されないダビガトランも消化管内(おそらく糞便中)でエステラーゼで活性化されるため、高レベルで集積される可能性が指摘されています。上部より下部消化管出血が多いという指摘です。http://dobashin.exblog.jp/20184354/近所の神社の紅葉も、日に日に葉が少なくなってきています。私はだいたいこの前を通る朝は、必ず2拍してお参りをするのですが、ここ数日「何も考えずにお参りする」ようにしてみたところ、非常に難しいことに気が付きました(笑)。リスク増加はいずれのザブグループでも有意にあり3)アフリカン・アメリカン、CKD患者で特に高リスク結論:ダビガトランは(解剖学的部位にかかわらず)大出血リスク増加に関係有り。消化管出血を増加させたが、頭蓋内出血は減らした。ダビガトランは特に高リスク患者では、注意して使うべき。先日ご紹介したCirculation誌のメディケアデータとは、やや異なる結果でした。どちらもダビガトランで、ワルファリンより消化管出血が多かったわけですが、今回はハザード比が1.85倍(Circulaionでは1.28倍)とかなり高く、そのため大出血率も有意に高くなりました。この違いの原因を知るため、患者背景を見てますと、本論文は症例数が両群とも8000〜13000人。ワルファリン群8.1%、CHADS2スコア1点が20%前後、2、3点が50%強でした。Circulationの方は、白人が92%、黒人は3%、CHADS2スコア0〜1点28%、2点40%。3点21%で、やや白人が多く、CHADS2スコアはやや高めですが、大きな違いはなさそうです。違いは消化管出血の発症率のようです。本論文ではダビガトラン群が17.4%、ワルファリン群で10.0%に対し、Circulationのほうは各3.42%、2.65%でした。ちなみにRE-LY本試験では各1.56%、1.07%でかなり低いです。登録研究ですと、RE-LYなどで消化管出血が多いことを知っている患者さんが、少しの血便でも医師に報告するといったようなバイアスはありえるかもしれません。消化管出血の定義は両試験ともカルテベースのようなので、明記されていないようです(間違っていたらすみません)。約1,5倍で有意に増加しておりましたので、類似していますが、今回データはさらに消化管出血が多い結果となっています。RE-LYでは75歳未満では消化管出血はダビガトランで低く、75歳以上で高くなったのですが、本試験は年齢に関わらず一貫して高いとのことです。確認ですが、米国ですので、110mgx2はなく、ほとんどが150x2で腎機能低下者は75x2だと思われます。日本では110x2がありますが、これの消化管出血のリアルワールドデータも知りたいところです。(あるいは大腸ポリペクトミー)の既往がある場合は、立ち止まることにします。Circulation誌のブログはこちらhttp://dobashin.exblog.jp/20339500/先日の「NOACリアルワールドデータスライド」に追加しておきます。今日から手袋デビュー。写真が取れるようにスマホ対応手袋買いました。スマホは指紋認証にしていますが、はじめ手袋のまま指紋認証してしまいました。その場面誰にも見られなくてよかった(笑)。10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012061以前FDAのホームページで発表された、米国メディケアの13万人を対象とした大規模観察研究です。内容は以前紹介したものと同じですので、以下をご参照ください。http://dobashin.exblog.jp/19798706/アメリカですからおそらく150mgだけ対象かと思います。頭蓋内出血が大変少ない、虚血性脳卒中も少ない、死亡率も減少させています。消化管出血は増加のようです。ついでにこれまで論文化されたNOACの観察研究結果を表にまとめたので、参照してください。この他にも登録研究はいくつか走っていますがこれは論文を目にしたものだけです。1)http://dobashin.exblog.jp/17599884/2)http://dobashin.exblog.jp/19349933/3)は今回の論文4)http://dobashin.exblog.jp/19930247/今日のニャンコ。カメラを向けたら隠れてしまいました。ネコに出会った朝はなんだかうれしくなります。>>>土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。メッセージを入力してください。