Evaluation)」(がんのマルチオミクス解析)手術で取り出したがん組織や血液の細胞から遺伝子解析を行い、新しいがん診断・治療技術の開発につなげるプロジェクトを紹介しています。プロジェクトHOPEの目標プロジェクトHOPEは、2014年1月から開始された。)及び臨床情報を収集している。)などが生じるメカニズムを明らかにすることにある。その過程で、腫瘍マーカーやバイオマーカーの開発がすすめられる。既存の抗がん剤の適応拡大さらには新規分子標的薬の標的探索がおこなわれる。medicine(個の医療)を実現し、ひいてはがん患者の全人的医療の実現を指向している。実施体制プロジェクトHOPEの実施主体は静岡がんセンター病院及び研究所であり、職員約200名が参加している。株式会社エスアールエル(SRL)からは共同研究契約により、3名の技術人材が派遣されている。プロジェクトに対して国等からの経済的な支援はなく、独自の予算で実施している。静岡がんセンターにおけるプロジェクトHOPE実施体制。静岡がんセンターあげての取り組みで約200名の様々な職種が参加している。プロジェクトの特徴プロジェクトHOPEの特徴と実験デザインを下記の図に示した。新鮮な手術摘除組織が十分量、凍結保存されるため、解析精度が確保でき、試薬等などが変更されたときにも繰り返し解析して検証できる。マルチオミクス(ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクス)解析が可能となる。個々の患者ごとに、解析データ(遺伝子構造変化と遺伝子発現変化)と臨床データが統合された臨床・マルチオミクス統合データベースが構築される。遺伝子多型データなどから効果・副作用予測などにも役だつものである。解析されることから、遺伝性がんに加えて、遺伝性疾患のリスク診断にも応用可能で、その結果は、本人のみでなく血縁者にも影響を与えることとなる。findings(偶発的所見)として生命倫理学的な議論が始まっており、後に述べるようにプロジェクトHOPEのデータが、我が国では先鞭をつけ、全国的に注目を集めている。患者試料及び倫理的対処について静岡がんセンターで外科手術によりがん組織が摘出される患者は年間約3,000例に達する。その中で、試料提供に文書同意し、かつ解析に十分な量の組織が確保できる年間約1,000例から試料が採取されている。多くはステージIIまたはIIIの患者であり、早期がん(ステージI)はほとんど含まれない。したがって、対象となる患者の約半数が5年以内に再発や転移を起こすと予測される。患者の臨床データは電子カルテ上に保管され、手術時の摘出組織試料(約0.5g)と血液はセットで保存される。組織については腫瘍組織と共に周辺の正常組織の双方が採取され、新鮮凍結組織と病理標本が保存される。血液は血球細胞と血漿とにそれぞれ分離され、凍結保存される。順に多く、これらのがんが8割以上を占める。臨床試料は、静岡がんセンターから持ち出すことはできない。患者から取得するインフォームドコンセントには共同研究先企業でも使用を可とすると記載されているが、その場合には共同研究契約を締結の上でセンター内のレンタルラボでの解析が許される。患者の臨床情報はすべてが開示されることはなく、必要性のあるもののみが共同研究を担当するセンター研究所の研究者にのみ開示される。静岡がんセンターでは生殖細胞系列の遺伝子解析により得られた偶発的所見を患者に開示している。勧告された臨床上対応可能な28疾患56遺伝子以外に、最近、がん関連で報告のあったいくつかの遺伝子変異も含まれている。薬物代謝酵素の遺伝子多型や生活習慣病の発症リスクに有意に関わる遺伝子変異が見つかった場合には、治療法選択や生活習慣の改善指導に利用されている。4000の稼働準備が進められており、全ゲノムシーケンスも可能となる。Kitを使用し、18,835遺伝子の変異を検出できる)を行っている。解析用の核酸ライブラリーの調製(前処理)に2〜3日を要する。シークエンスは1サンプルあたり半日で終了する。シークエンス結果が疑わしい場合には、サンガー法、パイロシークエンス法又はデジタルPCR法により検証し、精度を保持している。体細胞変異と生殖細胞系列変異の両方の変異を参照し、個々のサンプルについて、体細胞変異から生殖細胞系列変異を差し引いて体細胞に固有の変異を特定している。Panel)により490の既知がん融合遺伝子の有無も同時に調べている。解析を終えた全症例について、がん関連遺伝子の種類別に分類し、変異数順で見てみると、上位の遺伝子は、TP53(40%で、米国のデータベースとほぼ同じ)、APC(大腸がんで多く発現)、CDC27、KRAS、SYNE1であった。がんの発生した臓器別で分類すると、TP53のように大部分のがんで共通して変異が見られる遺伝子と、APCのように特定のがんのみで変異が見られる遺伝子とが存在した。TechnologiesのDNAマイクロアレイを使用している。Number)を使用し、RIN値が6.0以上のものを分析のい用いている。解析研究を行い、腫瘍マーカーあるいはバイオマーカーとして有用であるタンパク質の測定系の開発を目指している。メタボロミクスがん細胞においては、遺伝子の変異や発現変化に伴い、細胞内の代謝が変化する。この変化をとらえることにより、新しい治療標的やバイオマーカーの開発を目指している。免疫チェックポイント阻害剤のバイオマーカー等プロジェクトHOPEでは、以下について検証を行う予定である。免疫チェックポイント阻害剤(PD-1抗体医薬、ニボルブマブ)の薬効を予測するバイオマーカーの検索のために、免疫関連の100遺伝子の発現解析を行っている。load)は、免疫チェックポイント阻害剤(PD-1、PD-L1抗体医薬)の奏功が期待できると報告されている。変異数が新しいバイオマーカーになるかもしれない。治療用のキメラ及びヒト化抗体を作製できる体制を整えている。薬効評価系として改良型NOGマウスを用いたゼノグラフトモデルを構築中である。このマウスは、免疫チェックポイント阻害剤の薬効評価に使用できる。免疫細胞療法をさらに多くのがん患者に適用するために、次世代シーケンサーを用いて、遺伝子変異ペプチドを同定している。vivo評価でしぼりこみ、ペプチドワクチンの開発も計画中である。)、(3)医療スタッフ・研究者の学習、(4)がんの診断薬・治療薬の研究と開発の4点であり、それぞれの展望と課題は以下の通りである。(1)がんの個別化医療の推進プロジェクトHOPEは、遺伝的背景に基づき個々の患者に適した治療を目指している医療スタッフと研究者達が意見を出し合い、病院ベースで立ち上げられたプロジェクトであり、このような背景は、がん患者の個別化医療を強く推進している。本プロジェクトに登録された患者のほとんどはステージIIまたはIIIの患者であり、これら患者の約半数は今後がんを再発するリスクを有している。プロジェクトHOPEでは、個々の患者のがんの性質、特にがんのドライバー遺伝子やがんの微小環境の調節因子に関する情報が得られるため、がんが再発した場合に、個々のがんの特性に見合った分子標的薬の選択を確実かつ迅速に行うことができる。マルチオミクス解析に基づく医療は、医学の世界においても始まったばかりで、その方向性については不透明な部分もあるが、本領域における技術の進歩は著しい。プロジェクトHOPEに関して言えば、今後、全ゲノムシークエンスやエピジェネティック解析による試料の再調査が必要になるであろう。プロジェクトHOPEでは、豊富な量のがん及び正常組織試料が確保されているので、新規方法論や技術の進展に応じて、繰り返しサンプルの利用、解析が可能である。「未病医学」の実践の機会を提供する。このことは、患者のみならず血縁者にとっても有用であり、適切な医学的介入により、罹患率や死亡率を低下できることは注目すべきである。(3)医療スタッフ・研究者の学習プロジェクトHOPEは、医療スタッフと研究者にマルチオミクス解析について学ぶ機会を提供する。静岡がんセンターの医療スタッフは、患者のがんと体質に関する遺伝的変化について学んだ後に、患者を診療することになる。このことは、がん治療の改良に繋がるだけでなく、医療スタッフがゲノム医療を習得することの手助けとなり、遺伝的変化と臨床症状とが如何に関連しているかについて、より詳細に学ぶようになる。その結果、遺伝子解析に基づく臨床検査が、より広く認知され、社会的なコンセンサスが形成されることに繋がる。(4)がんの診断薬・治療薬の研究と開発プロジェクトHOPEの完遂により、がん医学において重要な研究開発のシーズが創出される。72頁~83頁より、一部改変して掲載しております。報告書の全文は、下記ホームページにてご確認ください。