圧迫ですみやかに止血成功。・ACCPガイドラインでは、「INR>9.0で出血なしの患者には、ワーファリン中止、高用量(2.5~5mg)ビタミンK経口投与により24〜48時間以内にINRは正常化される。・推奨として、INR>10の出血無しは経口ビタミンK2.5〜5.0mg。INRは24〜48時間後測定。ためワーファリン服用。2日間下血と新しい大量出血のため救急外来受診。・INR是正のベネフィットを証明した上質エビデンスないが、可能な限り凝固系是正の努力をすべき・静注ビタミンK必要。5〜10mg高用量静注で多くの患者は正常化される・しかし最大効果発現まで24時間かかる・暫定的に凝固因子製剤を積極投与すべき・新鮮凍結血漿は広く使用される。250ml投与では少量の凝固タンパクしか生成できない。・4因子(II.VII.IX,X)PCCsが効果的。・この数字は高いが、投与しないと生命の危機のある患者であり、ワーファリン投与患者はより血栓のリスクが高いのである・リコンビナントVIIa因子製剤は、よく使用されるが、実験では出血を止めることはできなかった。書きましたが、この図が簡略化されてわかりやすいです。PCC出血なし:INR>10:ワーファリン中止。経口ビタミンK2.5〜5mg。4-10:ワーファリン中止。頻回の外来でのモニター。出血高リスク者)我々プライマリケア医が最もよく遭遇するのは、INR10未満で出血なしです。これにはワーファリン中止のみでも出血は大変少ないとの提言です。大切なのは、本当に出血がないのかに関する詳細な問診、身体診察及び頻回のモニター、ということになるかと思います。ワーファリンは出血時、これだけの知の蓄積があります。新規抗凝固療薬はこれについては天と地との差があります。新規抗凝固薬は半減期が短いので、単純に「とにかく中止」だけでたいていはよいのでしょうが。出血症例では、やはりすみやかに止血できる製剤についての知がこれから積み上げられることが待たれます。・リバーロキサバン20mg、ダビガトラン150mg1回をランダムに投与。peakのみ特異的に作用した4)PCCはETP-AUCを増加させたが、rFVIIaとFEIBAのみlag-timeを補正した5)両薬において低用量FEIBAは興味深い中和作用を示した【結論】幾つかの非特異的中和薬がリバーロキサバンとダビガトランの抗凝固活性を中和できることが明らかになった。出血下での臨床的検討が必要で、こうした状況での綿密なリスクベネフィット評価が今後要求される。以前のCirculationで類似論文が掲載されています。http://dobashin.exblog.jp/13523873/この時はリバーロキサバンのほうでPCCが効果あるとの結果でした。今回は血友病製剤のノボセブンやファイバなどが候補としてあげられているようです。ノボセブンについては金沢大学のこのサイトがわかりやすいですね(前も触れましたが金沢大学のサイトは本当にためになります)http://www.3nai.jp/weblog/entry/36043.htmlこうした研究の積み重ねが、いつの日か、これだという中和薬を見出すのでしょうね。Reversal.ワーファリンによる頭蓋内出血時におけるプロトロンビン複合体製剤(PCC)の効果に関するカナダの多施設登録研究P:ワーファリン投与により頭蓋内出血をきたし、PCCを使用した141例。2008~2010年まで。Rankinスコアおよび院内死亡率(一次アウトカム)結果;1)中間値78歳。15.8ml2)PCC治療後;中間値INR1.4。Rankinスケール:54)明らかな血腫拡大;45.5%5)血栓症3例(治療7日以内)結果;PCC治療は多くの患者ですみやかにINRを補正する。死亡率やmobidityは未だに高い。比較対象はありませんが、PCC使用例でも死亡率40%以上と高値です。出血したあとの更なる出血は防げても、始めの一撃が強いのでなかなか救命には至らないということでしょうか。現時点で、なかなか割付試験はできないでしょうから、すくなくとも症例対照研究まではしてほしいものです。10.1002/ajh.23202トロンビン阻害薬およびファクターXa阻害薬の緊急中和薬に関するガイダンスが出ています。最後の"Suggestion"のところだけまとめました。スコアの同定、必要なら外科的処置2.薬剤中止:半減期が短いのでこれだけで多くの患者は十分。:緊急実施時の煩雑さからこの治療は敬遠される。実際ダビガトランは2時間程度で2/3程度は体外に排泄されてしまう。腎機能がかなり低下し薬剤がそれ以上停滞する場合は考慮すべき。リバーロキサバンとアピキサバンはタンパク結合が強く透析不可5.FFP(新鮮凍結血漿):我々の見解ではFFPは緊急中和としては有効でない。ダビガトランでマウスモデルで評価されているのみ。その他のファクターXa阻害薬でも検討なし6.ヒト活性型VIIa因子:ラットでは効果あったが、ヒトでの検査では作用しめさず。ヒトでの研究もなし7.プロトロンビン複合体製剤(PCC):3因子または4因子のPCCは血栓リスクを増大させる可能性あり。リバーロキサバンではPTを正常化させる報告あり。ダビガトラン服用者でaPTTやトロンビン時間を正常はさせない。ヒトでのPCCの出血に対する効果を評価した研究はない。緊急手術に先立ってPCCを投与することの効果は検証されていないが、複数の専門家の意見としては合理的アプローチと思われる。コンセンサスを得るまでにはデータ不足。今回も2人のauthorは推奨していない。###PCCは血友病の治療薬として市販されていますが、どうしてもリバースしたい時は現時点ではこれでしょうか。ちなみによくワーファリンでINR高値のときビタミンKでリバースをかけますが、実は即効性はなく効果発現には時間がかかることも、もっと知られるべきかもしれません。2012ワーファリン服用による大出血時等の緊急処置としてプロトロンビン複合体製剤(PCC)の有効性、安全性に関する研究P;2002年から2010年までに、出血や緊急手術時にワーファリン中和のためにPCCで治療された160例O:PCC投与7日以内の血栓塞栓症。より塞栓機転の亢進や出血による凝固系の賦活化を考慮すべき###ダビガトラン始め新規抗凝固薬は中和剤がないと批判されますが、「だったらワーファリンだって、ビタミンKなんて効くまで半日以上かかるんだから、それならプラザキサの半減期と同じです」という切り返しが次に予想されます。した切り返しへの再切り返しが、この第IX因子製剤投与でしょう。私は使ったことはありませんが、この金沢大学のサイトを見ますと血友病患者さんに使う製剤として日本でも使用できるものがあします(しかしこの金沢大学のサイトは凝固系の勉強になりますねー)。保険は今のところ通らないと思われますが。血栓症リスクがやや上がるようですが、とにかく消化管出血が止まらない場合そんな事言ってられません。大出血が起きた現場に立ち会ったら、中和剤があったらなあと誰しも思うはずです。した思いへの切り返しとしては一応この論文を。実臨床ではこれからですが。新鮮凍結血漿によりINRが1.3以下あるいは1.5以下に正常化されない例において、30日死亡率が増加した###私自身はFFPを使うほどの大出血を経験したことがありません。一般的にFFPの場合、INRの正常化には800cc以上の大量投与が必要となるとされています。ビタミンKによる中和は即効性の点で問題があるので、本当の緊急時には第IX因子複合体製剤などが使用されているものと思われます。Subjects健常男性対象、プロトロンビン複合体製剤の新規抗凝固薬中和の有効性に関する無作為割り付けクロスオーバー試験P:12人の健康男性ボランティアE:リバロキサバン20mg1日2回(n=6)あるいはダビガトラン150mg1日2回(n=6)を2.5日間服用後にプロトロンビン複合体製剤(Cofact)50IU/kg単回静注。上記2薬の投与は一定ウォシュアウト後に同一人で繰り返し交互に施行された。P<0.001)3)ダビガトランはAPTT、ECT、トロンビン時間を延長させたが、プロトロンビン複合体の投与ではこれらの時間は改善されなかった結論:プロトロンビン複合体製剤は,健康人においてリバロキサバンの抗凝固効果を迅速かつ完全に阻止した。ダビガトランの抗凝固効果は阻止し得なかった。###大変興味深い知見です。ワーファリンの中和時においてもビタミンKのみでは迅速さに欠けますので、第IX因子複合体製剤(クリスマシン)の併用が用いられることがあります。プロトロンビン複合体製剤は第IX因子を含み活性型第IX因子は第X因子から活性型(Xa)への生成に関与しますので、X阻害薬の効き過ぎの場合よりXa阻害薬の効き過ぎの場合の方の中和に適しているのだと推測します(間違っていたらすみません)。12例の第1相試験(と思われる)でもCirculationに掲載される価値がある、タイムリーな論文だと思います。前へ123土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。メッセージを入力してください。