適応疾患とするエントレスト(サクビトリルバルサルタン)の製造販売承認申請が行われました。薬価未収載エントレストは既に海外では承認・販売されていて、ネプリライシン阻害薬のサクビトリルARBのバルサルタンを1:1で単結晶構造内に有している薬剤です。非常に面白い構造と作用機序ですよ!今回は心不全とエントレスト(サクビトリルバルサルタン)の作用機序を解説します。)に分かれていて、通常、成人の心臓は以下の図のような流れで血液が循環しています。右心房に血液が流入(大静脈)右心室から肺に血液を送る(肺動脈)肺で酸素を受け取る左心房に血液が流入(肺静脈)左心室から全身に血液を送る(大動脈)このように心臓は血液を肺や全身に送る際のポンプとしての役割を担っています。心臓の器質的もしくは機能的な障害によって、心臓のポンプ機能が低下して十分な血液を送り出すことができなくなった状態を「心不全」と呼んでいます。その結果、肺や全身の静脈に血が溜まり、うっ血による症状が主体となります。従って、心不全のことを「うっ血性心不全」と呼ぶこともあります。用語解説:静脈に血が溜まることを「うっ血」と呼びます。心不全は進行速度や緊急性に応じて以下に分類されますが、薬物治療が関係するには慢性心不全ですので、今回は慢性心不全を中心に解説します。急性心不全:急激に進行し、治療に緊急性を要する慢性心不全:無症状状態が長期間続き、徐々に進行するこのような心不全の原因のほとんどは心室(左心室and/or右心室)の異常です。アルコール多飲、等)によって心室の機能が低下することで心不全を発症すると考えられています。原因が左心室にあるものを左心不全と呼びます。(尿量の低下)チアノーゼといった症状が現れます。労作時の息切れ呼吸困難といった症状も現れます。左心不全はそのまま放置しておくと、続いて右心不全が起こることもあると言われています(両心不全)。原因が右心室にあるものを右心不全と呼びます。右心室から肺動脈に血液を送りにくくなるため、肺動脈血流量が低下し、二酸化炭素と酸素の交換がうまくいかなくなります。腹水(腹部膨満感)といった症状が現れます。多くの場合、左心不全(左心室機能障害)が関与していて、治療や評価も左心機能がどうかによって変わってきます。従って、国内のガイドラインでは左室駆出率(LVEF)に応じた分類が行われています。fraction)⇒左心室の機能に関する指標。improved多くの場合はHFrEF(LVEFの低下した心不全)とHFpEF(LVEFの保たれた心不全)ですね。今回ご紹介するエントレストはPARADIGM-HF試験においてHFrEで臨床効果が認められていますが、HFpEFでは効果が認められていません(PARAGON-HF試験)。日本ではHFrEFのみになるのか、HFrEFとHFpEFを区別することなく適応となるのか、現時点では何とも言えません。ちなみに海外ではHFrEFのみですね。心不全の治療1)は、HFrEF(LVEFの低下した心不全)HFpEF(LVEFの保たれた心不全)で分かれていますが、基本は体液量を減らしたり、血圧を低下させたりすることで心臓への負荷を軽減させます。HFrEFの場合、ACE阻害薬ARBβ遮断薬ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(MRA)が最も推奨されていて、単剤もしくは適宜併用した治療が行われます。代表的なMRAについては以下の記事で解説していますのでご参考にしてみてください。続きを見るまた、HFrEF患者さんでは洞調律どうちょうりつでの安静時心拍数が70拍/分を超えると死亡や入院のリスクが高まることが知られています。安静時の心拍数が高いと死亡・入院のリスクになる、ということですね。そのため、海外のガイドライン5)では、ACE阻害薬(またはARB)、MRAを行っても安静時心拍数が70拍/分を超えている場合、心拍数を低下するためにコラランが推奨されています。きを見る心拍数が正常(70拍/分未満)の場合には海外のガイドライン5)ではACE阻害薬(またはARB)の他、エントレスト(サクビトリルバルサルタン)が推奨されていますね。HFpEFの場合、体液量を減少させる利尿薬が最も推奨されていますが、状態に応じてACE阻害薬、ARB、β遮断薬、MRAも使用可能です。利尿薬としてはいずれの場合にもループ利尿薬がよく用いられますが、ループ利尿薬で効果不十分な場合にはバソプレシンV2受容体拮抗薬も検討されます。Inhibitor)と呼ばれる新しいタイプの治療薬です。貴祥エントレストは投与されると、速やかにサクビトリルとバルサルタンに分離されます。生体内には利尿作用や血管拡張作用を有するホルモンとして「内因性ナトリウム利尿ペプチド(ANP、BNP、CNP)」が存在していますが、これはネプリライシンと呼ばれる酵素によって分解されてしまいます。peptide):C型ナトリウム利尿ペプチドサクビトリルは体内で活性体(LBQ657)に変換され、ネプリライシンを阻害します。その結果、内因性ナトリウム利尿ペプチドの量が増加し、利尿作用や血管拡張作用によって体液量が減少して心負荷が軽減されると考えられます。続いてバルサルタンについてです。貴祥バルサルタン(製品名:ディオバン)は代表的なARBですよね。ARBの作用機序やレニンーアンジオテンシン系のメカニズムについては一覧も掲載した記事がありますのでご参考ください。続きを見る簡単に説明すると、アンジオテンシノーゲンからアンジオテンシンI⇒アンジオテンシンIIが合成されますが、これが血管のAT1受容体に作用することで血圧が上昇します。示す薬剤ですね!以上より、エントレストの作用機序をまとめると下図のようになります。サクビトリルによるネプリライシン阻害作用と、バルサルタンによるAT1受容体遮断作用によって、体液量と血圧が低下することで心負荷を軽減し、心不全による症状・進行を抑制できると考えられます。根拠となった臨床試験をご紹介します。PARADIGM-HF試験は、HFrEF(LVEFの低下した心不全)の患者さんを対象に、推奨される治療に加えて、エントレスト(1日2回投与)群と、ACE阻害薬のエナラプリル(1日2回投与)群を直接比較する第III相臨床試験です。3)対象患者さんは試験治療開始前にエナラプリルの2週間投与、次いでエントレストの4~6週投与による慣らし期間を設け、副作用等がないことを確認していました。主要評価項目は「心血管死亡または心不全による入院」の複合アウトカムとされ、結果は下表の通りです。15.6%HR=0.79(95%CI:0.71-0.89)P<0.001このようにHFrEFにおいては、ACE阻害薬のエナラプリル(製品名:レニベース)と比較してエントレストで有意に死亡率や入院割合の低下が認められています。HFpEF(LVEFの保たれた心不全)では、日本を含む国際共同のPARAGON-HF試験が行われていましたが、有意差を示すことができず、結果はネガティブでした。ネプリライシンはアルツハイマー型認知症に関与しているアミロイドβ(Aβ)の分解にも関与しています。前述の臨床試験では1日2回経口投与されていました。現時点では未承認かつ薬価未収載です。貴祥エントレストは結晶構造内にサクビトリルとバルサルタンが1:1で含まれるといった面白い構造を有しています。(単なる合剤ではない)ARNIは既に海外のガイドライン5)ではHFrEFの標準治療に位置づけられていますが、日本において今後どのような位置づけになるのかは、日本での正式承認後に検討が進むことと思います。本当に稼げるおススメ3選と注意事項を解説!続きを見る失敗しない薬剤師の転職とは?数多く存在する薬剤師専門の転職エージェントサイト。どこに登録したらいいのか悩むことも少なくありません。そんな転職をご検討の薬剤師さんに是非見ていただきたい記事を公開しました。薬剤師を経て現在に至る。今でも現場で働く現役バリバリの薬剤師で、薬のことを「分かりやすく」伝えることを専門にしています。薬剤師を経て現在に至る。今でも現場で働く現役バリバリの薬剤師で、薬のことを「分かりやすく」伝えることを専門にしています。サイトについて●新薬の作用機序や概要を分かりやすく解説しています。●医療関係者向けですが、一般の方々にも理解しやすいように努めています。●薬剤師資格を保有しているため、知識・記事内容の信頼性と裏付けが確実です。●薬剤師の副業が解禁!?2018年に政府は実質、副業を解禁しました。新薬情報オンラインから、執筆に参加させて頂きました。