泣く子も黙ると謳われた清水港の次郎長一家。鶴吉、そして森の石松ら肩で風切る荒くれたち。出かけた駆け出し博徒、次郎長(中井貴一)とその子分たち。(北村一輝)ら、旅を重ねるうちに、次郎長の男っぷりに惚れたヤツらが、次々に仲間に加わっていく。清水に帰還した次郎長は、さらにはお蝶にまでモーションをかけてきた、とんでもないロクデナシ、大野の鶴吉(木下ほうか)まで拾い上げ、やがて東海道中にその名を轟かせるようになる。知られれば知られるほど、立ちはだかる敵も増えてくる。甲州で一大勢力を誇る黒駒の勝蔵(佐藤浩市)、石松の宿敵でもある極悪人、三馬政(竹内力)、さらには一家の裏切り者、久六(蛭子能収)らが入り乱れて、大変なことになる。そんな中、お蝶が病に倒れ、さらにはとんでもない事態までが起こってしまう。絶対絶命のピンチに陥った次郎長。次郎長一家は、いよいよ壮絶な闘いを迎えることになる......。