『シカゴ・ファイア』『シカゴP.D.』に続く、『シカゴ』シリーズ3作目の舞台は救急外来。リニューアルされたシカゴ医療センター救急外来を舞台に、大富豪の御曹司で才能あふれる外科医コナー・ローズ(コリン・ドネル)、シカゴ警察特捜班のジェイの兄で患者を第一に考える内科医ウィル・ハルステッド(ニック・ゲルファス)、夫を亡くした女医のナタリー・マニング(トーレイ・デヴィート)らが様々な患者と接することで、医師として、そして人間としても成長していく姿を描く。アフリカのボツワナのサファリツアー客が突然ライオンに襲われる。ロサンゼルスでも動物園を脱走したライオンにより市民が惨殺される。ジャーナリストのジェイミーは巨大バイオ企業レイデン社の関与を疑い、獣医病理学者ミッチに協力を要請するが、その間にもさまざまな動物が異常行動を見せ、世界中で人間を襲い始める。動物行動学者のジャクソン、ジェイミー、ジャクソンの親友のエイブラハム、分析官のクロエ、そしてミッチの5人が謎の組織に集められ、凶暴化した動物たちの暴走を食い止める使命を担う。全米有数の犯罪都市シカゴを舞台に、この街に身を捧げるシカゴ警察21分署特捜班の活躍を描く。『シカゴ・ファイア』でケイシーと敵対する悪徳刑事として強烈な印象を残したハンク・ボイトが特捜班の中心となり、シカゴの街で巻き起こる凶悪犯罪に立ち向かっていく。刑務所にまで入所していたボイトがなぜ、特捜班のリーダーとなったのか?そこには上層部の思惑が隠されているのだった。グリム兄弟の末裔である刑事ニックが、相棒ハンクと共に人間の姿かたちを借りて人間社会に潜む魔物(ヴェッセン)と闘いながら奇怪な事件を解決していく。東欧を中心に活躍していたスパイ、マイケル・ウエスティンは、ある日突然組織からの解雇される。目覚めたのはなぜか故郷のマイアミ。二度とスパイ活動ができぬよう資金は凍結、おまけにIDすら持っていなかった。仕方なく賞金稼ぎの元カノや昔なじみのサムとともに人助けを始めるマイケル。FBIの監視や執拗に電話をかけてくる心配性の母マデリンの干渉をかわしながら、警察も取り上げないような街の事件を解決していく-。