おいて主要な役割を果たすT細胞の活性化は、細胞表面に発現するT細胞受容体による刺激に加えて、様々な興奮性もしくは抑制性の補助受容体を介した刺激によって厳密に制御されている。PD-1はT細胞の活性化に伴い速やかに発現上昇するI型膜タンパク質で、様々な種類の細胞表面に発現するPD-L1/PD-L2という2つのリガンドに結合することが知られている。リガンドと結合したPD-1はチロシン脱リン酸化酵素SHP-2を介してT細胞の活性化を抑制すると考えられている。一般に、PD-1はT細胞の活性化段階ではなく、がん細胞や自己組織の傷害段階で主に機能すると考えられているが、その機能制御メカニズムは不明であった。今回我々は、CD28およびCTLA-4のリガンドとして知られるCD80が、抗原提示細胞上でPD-1のリガンドの一つであるPD-L1と隣り合わせに結合(シス結合)すること、CD80がPD-L1にシス結合するとPD-1がPD-L1に結合できなくなること、その結果PD-1による抑制が回避され、T細胞が適切に活性化されることを見出した。CD80とPD-L1がシス結合できない遺伝子改変マウスでは、ワクチンに対する免疫応答が減弱し、自己免疫疾患の症状が軽減していた。以上よりT細胞が抗原提示細胞に活性化される段階においては、CD80が興奮性補助受容体CD28を活性化する一方で、PD-L1とシス結合することによりPD-1による抑制シグナルを制限し、強く免疫応答を誘導することができるという巧妙なメカニズムが解明された。今後の展望(研究者からのコメント)本研究では、PD-1がウイルスや病原菌に対する免疫応答などの有益な免疫応答は抑制せずに、自己免疫疾患につながる免疫応答を選択的に抑制するメカニズムを解明した。シスPD-L1/CD80結合は、今後、新たな自己免疫疾患やがんの治療法開発のターゲットになることが期待される。多様な興奮性および抑制性の補助受容体が複雑に相互作用しながら免疫応答を調整しているメカニズムを、様々な実験手法を用いながら明らかにしていきたいと考えている。Reserved.PC表示スマートフォン。