×この技術を簡単クリック査定この機能をご利用いただくには、会員登録(無料)が必要です。出願した特許の牽制数、引用された数などを知る事ができます。気になる技術や特許をブックマークしておけば、いつでも後から読むことができます。後で印刷するために、公報をPDFでダウンロードできます。会員登録してastamuseを使えば、もっと簡単に便利にお使いいただけます。会員登録(無料)「astamuse」は世界中の挑戦したい社会課題に挑戦し、未来を創る人のプラットフォームです。関連する未来課題-重要な関連分野-※この項目の情報は公開日時点(2018年8月16日)のものです。PUFA)に由来する生物活性脂質メディエーターの代謝的にロバストな類縁体である、一般式(I)による化合物に関する。本発明は、更に、これらの化合物の1以上を含む組成物、及び心血管疾患の治療又は予防に対するこれらの化合物又は組成物の使用に関する。PUFA)は、哺乳動物の食餌の必須構成要素である。免疫機能、炎症、インスリン作用、並びにニューロン発生及び視覚機能等の正常な健康状態及び慢性疾患に影響を与える多様な生理学的プロセスに対して効果を有する。PUFA(EPA及びDHA)が心血管疾患を防ぐことを実証した。PUFAは、冠動脈性心疾患による死亡率及び心臓性突然死の割合を引き下げる。PUFAによる心臓性突然死の予防を担う主な因子であると考えられる。PUFAの顕著な抗不整脈効果が観察された。PUFAによる可能性のある心臓の利益は、高い血漿レベルのトリグリセリド及び炎症促進性サイトカイン等の一般的なリスク因子の減少に加えて、更には鬱血性心不全及びアテローム性動脈硬化の予防及び治療にまで及ぶ。他の癌のより低い発生率と関連することを示した。PUFAの能力で構成される。EPA及びDHAは、血管透過性及び炎症を阻害する。PUFA由来の代謝産物によって阻害される、腫瘍の成長及び転移において必須の段階である。産生のための前駆物質を供給することである。アラキドン酸(AA;20:4、n-6)は、シトクロムP450(CYP)酵素によって強力な生物学的活性を有する幾つかのクラスの酸化された代謝産物へと代謝される。主な代謝産物として、20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸(20-HETE)、並びに一連の位置異性体及び立体異性体のエポキシエイコサトリエン酸(EET)が挙げられる。CYP4A及びCYP4Fのアイソフォームは、20-HETE、並びにCYP2C及びCYP2JのアイソフォームであるEETを生じる。EPA(20:5、n-3)及びDHA(22:6、n-3)は、AAを代謝するCYPアイソフォームに対する代替基質としてはたらく場合があることが知られている(非特許文献1、非特許文献2)。AAをEETへとエポキシ化する(epoxidize)CYP2C及びCYP2Jのサブファミリーのメンバーは、EPAをエポキシエイコサテトラエン酸(EEQ)へ、またDHAをエポキシドコサペンタエン酸(EDP)へと代謝する。EPA及びDHAをAAと区別するω-3二重結合は、ほとんどのエポキシゲナーゼによる好ましい攻撃部位であり、主な代謝産物として17,18-EEQ及び19,20-EDPの形成をもたらす。AAを20-HETEへとヒドロキシル化するCYP4A及びCYP4Fのアイソフォームは、EPAを20-ヒドロキシエイコサペンタエン酸(20-HEPE)へ、またDHAを22-ヒドロキシドコサヘキサエン酸(22-HDHA)へと代謝する。AAを優占的に19-HETEへと転換するCYP1A1、CYP2E1及び他のアイソフォームは、EPA及びDHAとの明らかなω-3のエポキシゲナーゼ活性を示す。ヒトCYP1A1変異体は、差次的なエイコサペンタエン酸代謝産物パターンをもたらす。シトクロムP450依存性エイコサペンタエン酸代謝産物は、新規なBKチャネル活性因子である。CYP依存性n-3PUFA代謝の注目すべき特徴は、EPA及びDHAをAAと区別する、n-3二重結合の好ましいエポキシ化(epoxidation)である。得られた代謝産物、すなわちEPAに由来する17,18-EEQ及びDHAに由来する19,20-EDPは、一連のAA産物にホモログを有しない点で独特である。CYPアイソフォームの基質特異性と一致して、食餌によるEPA/DHAの補充は、ラット、またおそらくはヒトにおける全ての主要な臓器及び組織におけるAAからEPA由来及びDHA由来のエポキシ代謝産物、及びω-ヒドロキシ代謝産物への重大なシフトを引き起こす。EET及び20-HETEは、様々な心血管機能の調節において重要な役割を果たす(非特許文献3)。II誘導性高血圧症は、AngII誘導性高血圧症及び終末器官損傷の二重トランスジェニックラット(dTGR)モデルにおいて(非特許文献5)CYP依存性AA代謝の下方制御と関係することが示された(非特許文献4)。タンパク尿を発症する。動物は、8週齢を前に心筋不全及び腎不全で死亡する。II誘導性炎症の重篤な特徴を示す。活性酸素種が生成され、転写因子であるNF-κB及びAP-1が活性化されて、これらの転写因子に対する結合部位を持つ遺伝子が活性化される。最近、エイコサペンタエン酸(EPA)の補充がdTGRの死亡率を著しく引き下げたことが示された(非特許文献6)。II誘導性の電気的リモデリングに基づく心室性不整脈を発症することが示された(非特許文献7)。PPAR-α活性因子によるdTGRラットの治療は、CYP2C23依存性EET産生を強力に誘導し、高血圧症及び終末器官の損傷を防いだ(非特許文献8)。Arzneimittel製Omacor)によるdTGR(4週齢〜7週齢)の長期的な給餌は、アンジオテンシンII誘導性高血圧症のこのモデルにおける心臓の電気的リモデリングを改善した。EPA及びDHAは、死亡率を引き下げ、心臓不整脈の誘導性を抑え、コネキシン43-ギャップジャンクションのリモデリングを防いだ(非特許文献9)。一般に、CYP依存性エイコサノイドは、二次メッセンジャーとして考慮する必要があり、細胞外シグナルが膜リン脂質からのAAの放出を(ホスホリパーゼA2によって)誘導した後に、EET及び20-HETEはCYP酵素によって産生され、イオン輸送、細胞増殖及び炎症を調節するシグナル伝達経路に関してそれらの機能をはたらかせる。PUFAが、リン脂質のsn2位で部分的にAAを置換し、したがって後のシグナル伝達経路における代替分子として関与するようになり得る。心臓におけるCYP依存性エイコサノイドの生物学的活性に関する数少ない研究は、L型Ca2+並びに筋鞘及びミトコンドリアのATP感受性カリウム(KATP)チャネルの調節においてEET及び20-HETEに対する重要な役割を示す。shorting)はEET発生の阻害によって減少され、これらの効果を11,12-EETを添加することによって逆転することができる(非特許文献10)。EETは、心臓のKATPチャネルを活性化すると示された。この作用は高度に立体選択性であり、11,12-EETのS,R-エナンチオマーのみが有効であり、R,S-エナンチオマーは有効ではなかった(非特許文献11)。EETを生成するヒトCYP2J2の過剰発現は、KATPチャネルの活性化によってトランスジェニックマウス心臓の改善された虚血後の機能回復をもたらした(非特許文献12)。20-HETEは、内因性KATPチャネル遮断薬としてはたらくことにより反対の役割を果たすように見える(非特許文献13、非特許文献14)。EPA由来及びDHA由来のCYP代謝産物の現在知られている生物学的活性は、部分的には、それらのAA由来相当物のものに類似し、一部分特有に見えるか、又は更には反対の効果をもたらす場合がある(非特許文献15)。3つの全てのPUFAのエポキシ代謝産物は、血管拡張特性を共有し、EEQ及びEDPの効力は、幾つかの血管床においてEETのものに勝る場合がある(非特許文献16)。抗炎症効果は、11,12-EET及び14,15-EETに対して最初に明らかにされたが、17,18-EEQによって例示されるEPAエポキシドによっても与えられる(非特許文献17)。17,18-EEQ及び19,20-EDPは、新生児心筋細胞のCa2+誘導性及びイソプロテレノール誘導性の収縮性の増加を阻害し、上に記載されるEPA及びDHAの抗不整脈効果の内因性のメディエーターとしてこれらの代謝産物が作用する可能性を示す(非特許文献1)。減少すると述べられた(非特許文献18、特許文献1、特許文献2としても公開される)。PUFAの抗血栓効果に寄与し得る。上に記載される病的血管新生のプロセスにおいてn-6及びn-3のPUFAの反対の効果を媒介する際のCYP依存性エポキシ代謝産物の重要な役割に関する証拠があることから、AA由来のEETは腫瘍の血管新生及び転移を促進する(非特許文献20)。対照的に、19,20-EDP及び他の位置異性体DHAエポキシドは、癌発生においてこれらの重大な事象を阻害する(非特許文献21)。PUFAの有益な効果を媒介する際に重要な役割を果たすが、化学的及び代謝的な不安定性と並んで、制限されたバイオアベイラビリティーのため、治療薬として使用されていない。PUFAのこれらのエポキシ代謝産物(epoxymetabolites)は、自己酸化しやすく、可溶性エポキシド加水分解酵素によって急速に不活性化されやすく、またβ酸化によって分解しやすい。心臓不整脈と関連する状態及び疾患の治療又は予防に対する新たな薬剤は、これらの状態が患者における相当数の死亡原因を占め、現在使用されている多くの薬物の投与が複雑な薬物相互作用及び多くの有害な副作用と関係することから、かなり着目を集めている。PUFA)に由来する生物活性脂質メディエーターの代謝的にロバストな類縁体である、一般式(I)による化合物に関する。本発明は、更に、これらの化合物の1以上を含む組成物、及び心血管疾患の治療又は予防に対するこれらの化合物又は組成物の使用に関する。なる群から選択される基を表し、ここで、R40、R41、R43、R44、R46、R48及びR49は、各々独立して、水素原子、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、-C(=O)アリール、又は-C(=O)C1〜C6アルキルを表し、ここで、先述のC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はアリールのいずれかは、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、又は、R40及びR41若しくはR43及びR44は共に5員環又は6員環を形成し、その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、R42、R45、R47及びR50は各々独立して-C1〜C3アルキルを表し、ここで、前記C1〜C3アルキルは、-NH2、-NH(C1〜C3)アルキル、-N(C1〜C3)ジアルキル、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C3アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C3アルキルカルボニルチオ-、C1〜C3アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、又は、R40及びR41;R43及びR44;R49及びR50は共に5員環又は6員環を形成し、その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、fは0〜2の整数であるが、但し、Xが一般式(II)中の酸素原子に対してアルファ位又はベータ位のカルボニル炭素を有する-C(=O)Oモチーフを含まない場合、Yはオキサミド、カルバメート又はカルバミドであり、好ましくは、Yは上に定義されるオキサミドであるものとする)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。なる群から選択される基を表し、R1'が上記R1として定義され、R2'が-NHR3';-OR22';-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体を表すか、又は、R2が、からなる群から選択され、ここで、R3'が(SO2R30);(OR31);-C1〜C6アルカンジイル(SO2R32);又は-C2〜C6アルカンジイル(CO2H)を表し、R22'が水素、又は-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、R23及びiが上に定義される通りであり、R24、R25、R26及びR27が上に定義される通りであり、R4'が上記のR4に定義される通りであり、hが上に定義される通りであり、R6'及びR7'が上記R6及びR7に定義される通りであり、R8''及びR8''が上記R8及びR8'に定義される通りであり、R9'が上記R9に定義される通りであり、R9''がC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるアリールを表すが、但し、nが3、5、6、7又は8である場合、kが1であり、Eが一般式(III)又は一般式(IV)による基であるものとする、請求項1に記載の化合物。請求項3Xが、であり、R2が-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体であるか、又は、R2が、からなる群から選択され、R23及びiが上に定義される通りであり、R22及びR23〜R27が請求項1に定義される通りである、請求項1又は2に記載の化合物。請求項4Xが-C(=O)OH、又はカルボン酸の好適な塩、好ましくは遊離カルボン酸である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。請求項5Yが請求項1によって定義されるオキサミドの1つである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。請求項6Xが、であり、R2が-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体であるか、又は、R2が、からなる群から選択され、R22、R23〜R27及びiが請求項1に定義される通りであり、Yが請求項1によって定義されるオキサミドの1つである、請求項1〜3及び5のいずれか一項に記載の化合物。請求項7XがC(=O)OH、好ましくは遊離カルボン酸であり、Yが請求項1によって定義されるオキサミドの1つである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。なる群から選択される基を表し、ここで、R40〜R50は請求項1に定義される通りであり、好ましくは、R40は水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子であり、R57及びR58は水素であるか、又はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個〜3個若しくは1個〜4個の置換基で任意に置換される、5員環若しくは6員環、好ましくは芳香環を共に形成し、sは0、1、又は2であるが、但し、R57及びR58が共に5員環又は6員環を形成する場合、sは0であるものとし、式(V)中の二重結合は、R57及びR58が水素である場合シス配置の炭素−炭素二重結合を表すか、又は、この二重結合がR57及びR58によって共に形成された5員環又は6員環の一部である)を有する、請求項1に記載の化合物。請求項9R55が-OH又は-(OCH2-CH2)i-R23を表し、iが2〜4、好ましくはiが3であり、R23が好ましくはOHであり、Yがオキサミド、カルバミド又はカルバメート、好ましくはC1〜C6アルキルで置換されたオキサミド、カルバミド又はカルバメートであり、R57及びR58がいずれもHであるか、又は置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を共に形成し、好ましくは置換若しくは非置換のベンジル環を形成し、sが1であるか、又はR57及びR58が共に置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を形成する場合、sが0である、請求項8に記載の化合物。請求項10からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。ましくは経口又は静脈内、より好ましくは経口で投与される、請求項12に記載の組成物又は請求項13に記載の使用に対する化合物。カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、茶、シロップ、顆粒、チュアブル錠、軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、口内錠、リポソーム組成物、及び注射に適した溶液からなる群から選択される剤形である、請求項13又は14に記載の使用に対する化合物又は組成物。robust)類縁体である、一般式(I)による化合物に関する。本発明は、更に、これらの化合物の1以上を含む組成物、及び心血管疾患の治療又は予防に対するこれらの化合物又は組成物の使用に関する。PUFA)は、哺乳動物の食餌の必須構成要素である。免疫機能、炎症、インスリン作用、並びにニューロン発生及び視覚機能等の正常な健康状態及び慢性疾患に影響を与える多様な生理学的プロセスに対して効果を有する。PUFAの摂取は、遺伝子発現調節と共に、膜組成及び機能、エイコサノイド合成、並びにシグナル伝達に対する効果を伴って、体内で実質的に全ての細胞へのそれらの分布をもたらす。PUFA(EPA及びDHA)が心血管疾患を防ぐことを実証した。PUFAは、冠動脈性心疾患による死亡率及び心臓性突然死の割合を引き下げる。PUFAによる心臓性突然死の予防を担う主な因子であると考えられる。PUFAの顕著な抗不整脈効果が観察された。PUFAによる可能性のある心臓の利益は、高い血漿レベルのトリグリセリド及び炎症促進性サイトカイン等の一般的なリスク因子の減少に加えて、更には鬱血性心不全及びアテローム性動脈硬化の予防及び治療にまで及ぶ。他の癌のより低い発生率と関連することを示した。PUFAの能力で構成される。EPA及びDHAは、血管透過性及び炎症を阻害する。PUFA由来の代謝産物によって阻害される、腫瘍の成長及び転移において必須の段階である。産生のための前駆物質を供給することである。アラキドン酸(AA;20:4、n-6)は、シトクロムP450(CYP)酵素によって強力な生物学的活性を有する幾つかのクラスの酸化された代謝産物へと代謝される。主な代謝産物として、20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸(20-HETE)、並びに一連の位置異性体及び立体異性体のエポキシエイコサトリエン酸(EET)が挙げられる。CYP4A及びCYP4Fのアイソフォームは、20-HETE、並びにCYP2C及びCYP2JのアイソフォームであるEETを生じる。0008EPA(20:5、n-3)及びDHA(22:6、n-3)は、AAを代謝するCYPアイソフォームに対する代替基質としてはたらく場合があることが知られている(非特許文献1、非特許文献2)。AAをEETへとエポキシ化する(epoxidize)CYP2C及びCYP2Jのサブファミリーのメンバーは、EPAをエポキシエイコサテトラエン酸(EEQ)へ、またDHAをエポキシドコサペンタエン酸(EDP)へと代謝する。EPA及びDHAをAAと区別するω-3二重結合は、ほとんどのエポキシゲナーゼによる好ましい攻撃部位であり、主な代謝産物として17,18-EEQ及び19,20-EDPの形成をもたらす。AAを20-HETEへとヒドロキシル化するCYP4A及びCYP4Fのアイソフォームは、EPAを20-ヒドロキシエイコサペンタエン酸(20-HEPE)へ、またDHAを22-ヒドロキシドコサヘキサエン酸(22-HDHA)へと代謝する。AAを優占的に19-HETEへと転換するCYP1A1、CYP2E1及び他のアイソフォームは、EPA及びDHAとの明らかなω-3のエポキシゲナーゼ活性を示す。ヒトCYP1A1変異体は、差次的なエイコサペンタエン酸代謝産物パターンをもたらす。シトクロムP450依存性エイコサペンタエン酸代謝産物は、新規なBKチャネル活性因子である。CYP依存性n-3PUFA代謝の注目すべき特徴は、EPA及びDHAをAAと区別する、n-3二重結合の好ましいエポキシ化(epoxidation)である。得られた代謝産物、すなわちEPAに由来する17,18-EEQ及びDHAに由来する19,20-EDPは、一連のAA産物にホモログを有しない点で独特である。CYPアイソフォームの基質特異性と一致して、食餌によるEPA/DHAの補充は、ラット、またおそらくはヒトにおける全ての主要な臓器及び組織におけるAAからEPA由来及びDHA由来のエポキシ代謝産物、及びω-ヒドロキシ代謝産物への重大なシフトを引き起こす。0009EET及び20-HETEは、様々な心血管機能の調節において重要な役割を果たす(非特許文献3)。II誘導性高血圧症は、AngII誘導性高血圧症及び終末器官損傷の二重トランスジェニックラット(dTGR)モデルにおいて(非特許文献5)CYP依存性AA代謝の下方制御と関係することが示された(非特許文献4)。タンパク尿を発症する。動物は、8週齢を前に心筋不全及び腎不全で死亡する。II誘導性炎症の重篤な特徴を示す。活性酸素種が生成され、転写因子であるNF-κB及びAP-1が活性化されて、これらの転写因子に対する結合部位を持つ遺伝子が活性化される。0010最近、エイコサペンタエン酸(EPA)の補充がdTGRの死亡率を著しく引き下げたことが示された(非特許文献6)。II誘導性の電気的リモデリングに基づく心室性不整脈を発症することが示された(非特許文献7)。PPAR-α活性因子によるdTGRラットの治療は、CYP2C23依存性EET産生を強力に誘導し、高血圧症及び終末器官の損傷を防いだ(非特許文献8)。Arzneimittel製Omacor)によるdTGR(4週齢〜7週齢)の長期的な給餌は、アンジオテンシンII誘導性高血圧症のこのモデルにおける心臓の電気的リモデリングを改善した。EPA及びDHAは、死亡率を引き下げ、心臓不整脈の誘導性を抑え、コネキシン43-ギャップジャンクションのリモデリングを防いだ(非特許文献9)。一般に、CYP依存性エイコサノイドは、二次メッセンジャーとして考慮する必要があり、細胞外シグナルが膜リン脂質からのAAの放出を(ホスホリパーゼA2によって)誘導した後に、EET及び20-HETEはCYP酵素によって産生され、イオン輸送、細胞増殖及び炎症を調節するシグナル伝達経路に関してそれらの機能をはたらかせる。PUFAが、リン脂質のsn2位で部分的にAAを置換し、したがって後のシグナル伝達経路における代替分子として関与するようになり得る。0012心臓におけるCYP依存性エイコサノイドの生物学的活性に関する数少ない研究は、L型Ca2+並びに筋鞘及びミトコンドリアのATP感受性カリウム(KATP)チャネルの調節においてEET及び20-HETEに対する重要な役割を示す。shorting)はEET発生の阻害によって減少され、これらの効果を11,12-EETを添加することによって逆転することができる(非特許文献10)。EETは、心臓のKATPチャネルを活性化すると示された。この作用は高度に立体選択性であり、11,12-EETのS,R-エナンチオマーのみが有効であり、R,S-エナンチオマーは有効ではなかった(非特許文献11)。EETを生成するヒトCYP2J2の過剰発現は、KATPチャネルの活性化によってトランスジェニックマウス心臓の改善された虚血後の機能回復をもたらした(非特許文献12)。20-HETEは、内因性KATPチャネル遮断薬としてはたらくことにより反対の役割を果たすように見える(非特許文献13、非特許文献14)。0013EPA由来及びDHA由来のCYP代謝産物の現在知られている生物学的活性は、部分的には、それらのAA由来相当物のものに類似し、一部分特有に見えるか、又は更には反対の効果をもたらす場合がある(非特許文献15)。3つの全てのPUFAのエポキシ代謝産物は、血管拡張特性を共有し、EEQ及びEDPの効力は、幾つかの血管床においてEETのものに勝る場合がある(非特許文献16)。抗炎症効果は、11,12-EET及び14,15-EETに対して最初に明らかにされたが、17,18-EEQによって例示されるEPAエポキシドによっても与えられる(非特許文献17)。17,18-EEQ及び19,20-EDPは、新生児心筋細胞のCa2+誘導性及びイソプロテレノール誘導性の収縮性の増加を阻害し、上に記載されるEPA及びDHAの抗不整脈効果の内因性のメディエーターとしてこれらの代謝産物が作用する可能性を示す(非特許文献1)。減少すると述べられた(非特許文献18、特許文献1、特許文献2としても公開される)。PUFAの抗血栓効果に寄与し得る。上に記載される病的血管新生のプロセスにおいてn-6及びn-3のPUFAの反対の効果を媒介する際のCYP依存性エポキシ代謝産物の重要な役割に関する証拠があることから、AA由来のEETは腫瘍の血管新生及び転移を促進する(非特許文献20)。対照的に、19,20-EDP及び他の位置異性体DHAエポキシドは、癌発生においてこれらの重大な事象を阻害する(非特許文献21)。PUFAの有益な効果を媒介する際に重要な役割を果たすが、化学的及び代謝的な不安定性と並んで、制限されたバイオアベイラビリティーのため、治療薬として使用されていない。PUFAのこれらのエポキシ代謝産物(epoxymetabolites)は、自己酸化しやすく、可溶性エポキシド加水分解酵素によって急速に不活性化されやすく、またβ酸化によって分解しやすい。心臓不整脈と関連する状態及び疾患の治療又は予防に対する新たな薬剤は、これらの状態が患者における相当数の死亡原因を占め、現在使用されている多くの薬物の投与が複雑な薬物相互作用及び多くの有害な副作用と関係することから、かなり着目を集めている。PUFA代謝産物の新たな改善された類縁体を提供することである。抗心不全を有する、改善された化合物の提供である。Xが一般式(II)中の酸素原子に対してアルファ位又はベータ位のカルボニル炭素を有する-C(=O)Oモチーフを含まない場合、Yはオキサミド、カルバメート又はカルバミドであり、好ましくは、Yは上に定義されるオキサミドであるものとする)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の提供によって解決される。nが3、5、6、7又は8である場合、kが1であり、Eが一般式(III)又は一般式(IV)による基であるものとする、上記の化合物である。0020より好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Xが、であり、R2が-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体であるか、又は、R2が、からなる群から選択され、R23及びiが上に定義される通りであり、好ましいiは3であり、R22及びR23〜R27が請求項1に定義される通りであり、好ましくはR22が水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子である化合物である。0021一実施の形態では、R3は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基ではない。0022一実施の形態では、R20及びR21は、C3〜C10-ヘテロシクロアルキルを共に形成しない。0023一実施の形態では、Xは、ではない。0024一実施の形態では、R2は、-C3-C10-ヘテロシクリルではない。好ましくは、である化合物である。この実施の形態では、Yは、上に定義されるオキサミドの1つであることが更に好ましい。0026更により好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Xが-C(=O)OH、又はカルボン酸の好適な塩、好ましくは遊離カルボン酸である化合物である。0027更により好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Xが、である化合物である。この実施の形態では、gは2であることが特に好ましい。前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される、1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される。この実施の形態では、kは、好ましくは1又は2であり、より好ましくは、kは1である。この場合、nは0であることが好ましい。この実施の形態では、Yは上に定義されるオキサミドの1つであることが更に好ましい。0028更により好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Xが、である化合物である。この実施の形態では、ヒドロキシ基は、パラ位、メタ位、又はオルト位にあってもよく、好ましくはパラ位である。この実施の形態では、Yが上に定義されるオキサミドの1つであることが更に好ましい。0029別のより好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Yが上に定義されるオキサミドの1つである化合物である。0030本発明の化合物は、Xが、であり、ここで、R2が、-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体であるか、又は、R2が、からなる群から選択され、R22、R23〜R27及びiが上に定義される通りであり、好ましくは、R22は水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子であり、好ましくはiが2〜4、好ましくは3であり、Yが好ましくは上に定義されるオキサミドの1つである化合物であることが更に好ましい。0031本発明の化合物は、Xが、であり、ここで、R2が、ヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される、1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される-C3〜C10-ヘテロシクリルである化合物であることが更に好ましい。0032より好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、XがC(=O)OH、好ましくは遊離カルボン酸であり、Yが好ましくは上に定義されるオキサミドの1つである化合物である。式(V)中の二重結合は、R57及びR58が水素である場合シス配置の炭素−炭素二重結合を表すか、又は、この二重結合がR57及びR58によって共に形成された5員環又は6員環の一部である)を有する化合物である。0034更に最も好ましい実施の形態では、式(V)の化合物は、R55が-OH又は-(OCH2-CH2)i-R23を表し、iが2〜4、好ましくはiが3であり、R23が好ましくはOHであり、Yがオキサミド、カルバミド又はカルバメート、好ましくはC1〜C6アルキルで置換されたオキサミド、カルバミド又はカルバメートであり、R57及びR58がいずれもHであるか、又は置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を共に形成し、好ましくは置換若しくは非置換のベンジル環を形成し、sが1であるか、又はR57及びR58が共に置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を形成する場合、sが0である化合物である。0035本発明の最も好ましい具体的な化合物は、からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。0036これらの内、下記式(VI):を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が最も好ましい。発明の効果0037本発明の化合物は、実験セクションにおいて以下に実証されるように、心疾患の治療に有効であるという利点を有する。本発明の化合物は、同時に、薬学的製剤化及びそれを必要とする被験体への投与に対して代謝的にロバストである。0038添付の図及び実施例は、本発明を説明する役割を果たし、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。心肥大のマウスモデルにおいてAF負荷(A)及び心房細動の重症度(B)を改善する、17,18-EEQの合成アゴニストである化合物2(Comp-02)による治療を示す縦棒グラフである。心筋梗塞のラットモデルにおいて心臓不整脈の持続時間(A)及び重症度(B)を改善する、17,18-EEQの合成アゴニストである化合物3(Comp-03)による治療を示す縦棒グラフである。単離され灌流されたマウス心臓の虚血後の機能的回復を向上させる、17,18-EEQの合成アゴニストである化合物3(Comp-03)による治療を示す縦棒グラフである。関連する類縁体(Comp-07、Comp-08、及びComp-10)と比較した本発明の化合物(Comp-01〜Comp-03)による可溶性エポキシド加水分解酵素(sEH)の阻害を示す縦棒グラフである。of)のCYP-エイコサノイドの代謝的にロバストな類縁体(Comp-01〜Comp-04)の浸透能を示す縦棒グラフである。本発明の化合物(Comp-02及びComp-04)及び他の関連する化合物の膜リン脂質への取り込みに関するデータをまとめた表である。nMのComp-02の持続注入が何らの明らかな負の副作用も誘導しなかったことを示す図である。全虚血の後、対照の心臓(n=5)の収縮力は強く減少された。図9Aは、Comp-02が初代心筋細胞においてOGD誘導性損傷を部分的に防いだことを示す図である。図9Bは、Comp-02が初代心筋細胞においてOGD誘導性損傷を部分的に防いだことを示す図である。図9Cは、Comp-02及び17,18-EEQによるLDH放出を示す図である。不斉中心を有する化合物について、別段の定めがない限り、全ての光学異性体及びそれらの混合物が包含されることが理解される。2個以上の非対称の元素を有する化合物は、ジアステレオマーの混合物として存在し得る。炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Z型及びE型で生じてもよく、別段の定めがない限り、本発明には、全ての異性体型の化合物が含まれる。化合物が様々な互変異性型で存在する場合、列挙される化合物は、任意の1つの具体的な互変異性体に限定されず、全ての互変異性型を包含することが意図される。列挙される化合物は、1個以上の原子が同位体、すなわち、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子で置換される化合物を包含することを更に意図する。一般例として、また限定を伴わずに、水素の同位体として、トリチウム及び重水素が挙げられ、また炭素の同位体として11C、13C及び14Cが挙げられる。00411個以上の立体中心を有する本明細書で提供される式による化合物は、少なくとも50%の鏡像体過剰率を有する。かかる化合物は、少なくとも60%、70%、80%、85%、90%、95%又は98%の鏡像体過剰率を有する場合がある。BM-3)を使用する生合成によって、又はラセミ化合物の分割、例えば酵素による分割、又は分割剤の存在下での結晶化、若しくは例えば、キラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィー等の従来の方法による分割によって、単一の鏡像異性体(光学活性型)を得ることができることは明らかであろう。0042例えば、P、E、I、R1〜R50、X〜X81及びY等の変数を含む一般式を使用して、特定の化合物が本明細書に記載される。別段の定めがない限り、かかる式中の変数は、各々任意の他の変数から独立して定義され、式中に2回以上生じるいかなる変数はいずれもそれぞれ独立して定義される。したがって、例えば、或る基が0個〜2個のR*で置換されることが示される場合、その基は非置換であってもよく、又は最大2個のR*で置換されてもよく、R*はそれぞれ独立して、R*の定義から独立して選択される。置換基及び/又は変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物、すなわち、単離可能であって特性評価が可能であり、生物学的活性に関して試験可能な化合物をもたらす場合のみ許容される。0043本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、当該技術分野において一般的に、過剰な毒性又は発癌性を伴わない、好ましくは刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト又は動物の組織との接触における使用に適しているとされる酸性又は塩基性の塩である。かかる塩は、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩と共に、アミン等の塩基性残基の鉱物塩及び有機酸塩を含む。ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸、HOOC(CH2)n-COOH(式中、nは、0〜6の任意の整数、すなわち0、1、2、3、4、5又は6である)等のアルカノン酸といった酸の塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容可能な陽イオンとして、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられる。当業者は、本明細書に提供される化合物について、更に薬学的に許容可能な塩を認識するであろう。一般に、薬学的に許容可能な酸又は塩基の塩を、任意の従来の化学的方法によって塩基性又は酸性の部分を含む親化合物から合成することができる。簡潔には、かかる塩を、水中若しくは有機溶媒中、又は両方の混合物中において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物と、化学量の適切な塩基又は酸とを反応させることにより作製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水性媒体の使用が好ましい。非共有結合型錯体として存在してもよいが、必ずしもそうでなくてもよいことが明らかであろう。本明細書で提供される式(I)の化合物のプロドラッグとして、様々な結晶形態及び多形体が本発明の範囲に含まれる。vivoで改変されて本明細書で提供される式(I)の化合物を産生する化合物である。プロドラッグは、本明細書で提供される化合物のアシル化誘導体であってもよい。プロドラッグは、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミン基又はスルフヒドリル基が、哺乳動物の被験体に投与された場合に、遊離のヒドロキシ、カルボキシ、アミノ又はスルフヒドリル基へとそれぞれ切断する任意の基に結合される化合物を含む。プロドラッグの例として、限定されないが、アルコール、及び本明細書で提供される化合物内のアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体が挙げられる。vivoで切断されて親化合物を生成するような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することによって作製され得る。0047本明細書で使用される「置換基」は、目的の分子内の原子に共有結合される分子の部分を指す。「環置換基」は、環の成員である原子、好ましくは炭素原子又は窒素原子に共有結合される、本明細書に記載されるハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、又は他の置換基等の部分であってもよい。本明細書で使用される「置換される」の用語は、指定の原子の正常な原子価を超過しなければ、また、その置換が安定な化合物、すなわち、単離可能で特性評価が可能であり、生物学的活性について試験可能な化合物をもたらすのであれば、指定の原子上の任意の1個以上の水素が指示される置換基からの選択によって置換されることを意味する。置換基がオキソ、すなわち、=Oであれば、原子上の2個の水素が置換される。芳香族の炭素原子の置換基であるオキソ基は、-CH-から-C(=O)-への転換及び芳香性の喪失をもたらす。オキソによって置換されたピリジル基はピリドンである。0048「任意に置換された」の表現は、1個、2個、3個又はそれより多い水素原子が各置換基によって互いに独立して置換されていてもよい基を指す。0049本明細書で使用される「アミノ酸」の用語は、1個以上のアミノ置換基を含む任意の有機酸、例えば、脂肪族カルボン酸のα-、β-又はγ-アミノ誘導体を指す。本明細書で使用されるポリペプチド表記、例えばXaa5、すなわち、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5では、Xaa1〜Xaa5は、各々独立して、定義されるアミノ酸から選択され、標準的用法及び慣例に従って、左手方向はアミノ末端方向であり、右手方向はカルボキシ末端方向である。0050「従来のアミノ酸」の用語は、20個の天然起源のアミノ酸を指し、全てのステレオメトリック(stereometric)なアイソフォーム、すなわち、それらのD,L-、D-及びL-アミノ酸を包含する。(1991)を参照されたい)。0051「非従来のアミノ酸」の用語は、非天然アミノ酸又は化学アミノ酸類縁体、例えばα,α-二置換アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、ホモ−アミノ酸、デヒドロアミノ酸、芳香族アミノ酸(フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン以外)及びオルト−、メタ−、又はパラ−アミノ安息香酸を指す。非従来のアミノ酸は、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、Freidingerラクタム、二環式ジペプチド(BTD)、アミノメチル安息香酸、及び当該技術分野でよく知られているその他のもの等の1,3又はより大きな置換パターンで分離されたアミン及びカルボキシル官能基を有する化合物を含む。カルバメート等価体、チオエーテル等価体、ビニル等価体、及び当該技術分野において知られている他のアミド結合等価体を使用してもよい。類縁体又は非従来のアミノ酸の使用は、それらが生理学的条件下での崩壊に対してより耐性であることから、付加されたペプチドの安定性及び生物学的半減期を改善し得る。当業者は、行われ得る類似する種類の置換に気づくであろう。block)として使用され得る非従来のアミノ酸の非限定的な一覧は次の通りである:α-アミノ酪酸(Abu)、L-N-メチルアラニン(Nmala)、α-アミノ-α-メチルブチレート(Mgabu)、L-N-メチルアルギニン(Nmarg)、アミノシクロプロパン(Cpro)、L-N-メチルアスパラギン(Nmasn)、カルボキシレートL-N-メチルアスパラギン酸(Nmasp)、アミノイソ酪酸(Aib)、L-N-メチルシステイン(Nmcys)、アミノノルボルニル(Norb)、L-N-メチルグルタミン(Nmgln)、カルボキシレートL-N-メチルグルタミン酸(Nmglu)、シクロヘキシルアラニン(Chexa)、L-N-メチルヒスチジン(Nmhis)、シクロペンチルアラニン(Cpen)、L-N-メチルイソロイシン(Nmile)、L-N-メチルロイシン(Nmleu)、L-N-メチルリシン(Nmlys)、L-N-メチルメチオニン(Nmmet)、L-N-メチルノルロイシン(Nmnle)、L-N-メチルノルバリン(Nmnva)、L-N-メチルオルニチン(Nmorn)、L-N-メチルフェニルアラニン(Nmphe)、L-N-メチルプロリン(Nmpro)、L-N-メチルセリン(Nmser)、L-N-メチルトレオニン(Nmthr)、L-N-メチルトリプトファン(Nmtrp)、D-オルニチン(Dorn)、L-N-メチルチロシン(Nmtyr)、L-N-メチルバリン(Nmval)、L-N-メチルエチルグリシン(Nmetg)、L-N-メチル-t-ブチルグリシン(Nmtbug)、L-ノルロイシン(Nle)、L-ノルバリン(Nva)、α-メチル-アミノイソブチレート(Maib)、α-メチル-γ-アミノブチレート(Mgabu)、D-α-メチルアラニン(Dmala)、α-メチルシクロヘキシルアラニン(Mchexa)、D-α-メチルアルギニン(Dmarg)、α-メチルシクロペンチルアラニン(Mcpen)、D-α-メチルアスパラギン(Dmasn)、α-メチル-α-ナフチルアラニン(Manap)、D-α-メチルアスパルテート(Dmasp)、α-メチルペニシラミン(Mpen)、D-α-メチルシステイン(Dmcys)、N-(4-アミノブチル)グリシン(Nglu)、D-α-メチルグルタミン(Dmgln)、N-(2-アミノエチル)グリシン(Naeg)、D-α-メチルヒスチジン(Dmhis)、N-(3-アミノプロピル)グリシン(Norn)、D-α-メチルイソロイシン(Dmile)、N-アミノ-α-メチルブチレート(Nmaabu)、D-α-メチルロイシン(Dmleu)、α-ナフチルアラニン(Anap)、D-α-メチルリシン(Dmlys)、N-ベンジルグリシン(Nphe)、D-α-メチルメチオニン(Dmmet)、N-(2-カルバミルエチル)グリシン(Ngln)、D-α-メチルオルニチン(Dmorn)、N-(カルバミルメチル)グリシン(Nasn)、D-α-メチルフェニルアラニン(Dmphe)、N-(2-カルボキシエチル)グリシン(Nglu)、D-α-メチルプロリン(Dmpro)、N-(カルボキシメチル)グリシン(Nasp)、D-α-メチルセリン(Dmser)、N-シクロブチルグリシン(Ncbut)、D-α-メチルトレオニン(Dmthr)、N-シクロヘプチルグリシン(Nchep)、D-α-メチルトリプトファン(Dmtrp)、N-シクロヘキシルグリシン(Nchex)、D-α-メチルチロシン(Dmty)、N-シクロデシルグリシン(Ncdec)、D-α-メチルバリン(Dmval)、N-シクロドデシルグリシン(Ncdod)、D-N-メチルアラニン(Dnmala)、N-シクロオクチルグリシン(Ncoct)、D-N-メチルアルギニン(Dnmarg)、N-シクロプロピルグリシン(Ncpro)、D-N-メチルアスパラギン(Dnmasn)、N-シクロウンデシルグリシン(Ncund)、D-N-メチルアスパラギン酸(Dnmasp)、N-(2,2-ジフェニルエチル)グリシン(Nbhm)、D-N-メチルシステイン(Dnmcys)、N-(3,3-ジフェニルプロピル)グリシン(Nbhe)、D-N-メチルグルタミン(Dnmgln)、N-(3-グアニジノプロピル)グリシン(Narg)、D-N-メチルグルタメート(Dnmglu)、N-(1-ヒドロキシエチル)グリシン(Ntbx)、D-N-メチルヒスチジン(Dnmhis)、N-(ヒドロキシエチル))グリシン(Nser)、D-N-メチルイソロイシン(Dnmile)、N-(イミダゾリルエチル)グリシン(Nhis)、D-N-メチルロイシン(Dnmleu)、N-(3-インドリルエチル)グリシン(N-(3-indolylethyl)glycine)(Nhtrp)、D-N-メチルリシン(Dnnilys)、N-メチル-γ-アミノブチレート(Nmgabu)、N-メチルシクロヘキシルアラニン(Nmchexa)、D-N-メチルメチオニン(Dnmmet)、D-N-メチルオルニチン(Dnmorn)、N-メチルシクロペンチルアラニン(Nmcpen)、N-メチルグリシン(Nala)、D-N-メチルフェニルアラニン(Dnmphe)、N-メチルアミノイソブチレート(Nmaib)、D-N-メチルプロリン(Dnmpro)、N-(1-メチルプロピル)グリシン(Nile)、D-N-メチルセリン(Dnmser)、N-(2-メチルプロピル)グリシン(Nleu)、D-N-メチルトレオニン(Dnmthr)、D-N-メチルトリプトファン(Dnmtrp)、N-(1-メチルエチル)グリシン(Nval)、D-N-メチルチロシン(Dnmtyr)、N-メチル(methyl)-ナフチルアラニン(Nmanap)、D-N-メチルバリン(Dnmval)、N-メチルペニシラミン(Nmpen)、γ-アミノ酪酸(Gabu)、N-(p-ヒドロキシフェニル)グリシン(Nhtyr)、L-/-ブチルグリシン(Tbug)、N-(チオメチル)グリシン(Ncys)、L-エチルグリシン(Etg)、ペニシラミン(Pen)、L-ホモフェニルアラニン(Hphe)、L-α-メチルアラニン(Mala)、L-α-メチルアルギニン(Marg)、L-α-メチルアスパラギン(Masn)、L-α-メチルアスパルテート(Masp)、L-α-メチル-t-ブチルグリシン(Mtbug)、L-α-メチルシステイン(Mcys)、L-メチルエチルグリシン(Metg)、L-α-メチルグルタミン(Mgln)、L-α-メチルグルタメート(Mglu)、L-α-メチルヒスチジン(Mhis)、L-α-メチルホモフェニルアラニン(Mhphe)、L-α-メチルイソロイシン(Mile)、N-(2-メチルチオエチル)グリシン(Nmet)、L-α-メチルロイシン(Mleu)、L-α-メチルリシン(Mlys)、L-α-メチルメチオニン(Mmet)、L-α-メチルノルロイシン(Mnle)、L-α-メチルノルバリン(Mnva)、L-α-メチルオルニチン(Morn)、L-α-メチルフェニルアラニン(Mphe)、L-α-メチルプロリン(Mpro)、L-α-メチルセリン(Mser)、L-α-メチルトレオニン(Mthr)、L-α-メチルトリプトファン(Mtrp)、L-α-メチルチロシン(Mtyr)、L-α-メチルバリン(Mval)、L-N-メチルホモフェニルアラニン(Nmhphe)、N-(N-(2,2-ジフェニルエチル)カルバミルメチル)グリシン(Nnbhm)、N-(N-(3,3-ジフェニルプロピル)-カルバミルメチル)グリシン(Nnbhe)、1-カルボキシ-1-(2,2-ジフェニル-エチルアミノ)シクロプロパン(Nmbc)、L-O-メチルセリン(Omser)、L-O-メチルホモセリン(Omhser)。0052アルキルの表現は、飽和、直鎖又は分岐鎖の1個〜20個の炭素原子、好ましくは1個〜10個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばn-オクチル基、特に1個〜6個、すなわち1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ−ペンチル、n-ヘキシル又は2,2-ジメチルブチルを指す。見られるような、2個以上の次の構造単位-[CH=CH-CH2]-を含む炭化水素基を指す。アルケニル基は、1個以上、好ましくは、1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の二重結合を有する。0054アルキニルの表現は、2個〜20個の炭素原子、好ましくは2個〜10個の炭素原子、特に2個〜6個、すなわち、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子を含む、少なくとも部分的に不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、アセチレニル、又はプロパルギル基を指す。アルキニル基は、1個又は2個(特に好ましくは1個)の三重結合を有することが好ましい。0055さらに、アルキル、アルケニル及びアルキニルの用語は、1個以上の水素原子が、例えば、ハロゲン原子、好ましくはF又はClによって置換された基、例えば2,2,2-トリクロロエチル基又はトリフルオロメチル基を指す。0056ヘテロアルキルの表現は、1個以上、好ましくは1個、2個又は3個の炭素原子が互いに独立して、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素又は硫黄の原子によって、好ましくは酸素、硫黄又は窒素の原子によって置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルの基を指す。ヘテロアルキルの表現は、カルボン酸を指すか、又は例えば、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミド若しくはアルコキシカルボニルオキシ等のカルボン酸に由来する基を指し得る。0057ヘテロアルキル基は、1個〜10個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄(特に酸素及び窒素)から選択される1個〜4個のヘテロ原子とを含むことが好ましい。ヘテロアルキル基は、1個〜6個、すなわち1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子と、1個、2個又は3個、特に1個又は2個の酸素、窒素及び硫黄、特に酸素及び窒素から選択されたヘテロ原子とを含むことが特に好ましい。0058ヘテロアルキル基の例は、下記式:Ra-O-Ya-、Ra-S-Ya-、Ra-N(Rb)-Ya-、Ra-CO-Ya-、Ra-O-CO-Ya-、Ra-CO-O-Ya-、Ra-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-Ya-、Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-、Ra-CS-Ya-、Ra-O-CS-Ya-、Ra-CS-O-Ya-、Ra-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-Ya-、Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CS-O-Ya-、Ra-S-CO-Ya-、Ra-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-O-Ya-、Ra-O-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-S-Ya-、Ra-S-CS-Ya-、Ra-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-O-Ya-、Ra-O-CS-S-Ya-(式中、Raは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、Rbは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、Rcは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、Rdは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、Yaは直接結合、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、又はC2〜C6アルキニレンの基であり、ヘテロアルキル基は、それぞれ少なくとも1個の炭素原子を含み、1個以上の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されてもよい)の基である。0059ヘテロアルキル基の具体例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、tert-ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、-CH2CH2OH、-CH2OH、メトキシエチル、1-メトキシエチル、1-エトキシエチル、2-メトキシエチル又は2-エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピオニルオキシ、アセチルアミノ又はプロピオニルアミノ、カルボキシメチル、カルボキシエチル又はカルボキシプロピル、N-エチル-N-メチル-カルバモイル又はN-メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基の更なる例は、ニトリル基、イソニトリル基、シアネート基、チオシアネート基、イソシアネート基、イソチオシアネート基、及びアルキルニトリル基である。bonded)したアルキル基を指す。0061アルキルチオの表現は、硫黄に単結合したアルキル基を指す。0062シクロアルキル及び炭素環の表現は、1個以上、好ましくは1個又は2個)の環を含み、3個〜14個の環炭素原子、好ましくは3個〜10個、特に3個、4個、5個、6個、又は7個の環炭素原子を含む、炭化水素の飽和環状基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ[4,5]デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、デカリニル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、テトラリン、又はシクロペンチルシクロヘキシルの基を指す。しくはヨウ素原子、又はOH基、=O基、SH基、NH2基、=NH基、N3基若しくはNO2基で置換された基、したがって、例えばシクロヘキサノン、2-シクロヘキセノン、又はシクロペンタノン等の環状ケトンを指す。シクロアルキル基の更なる具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ[4,5]デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル、又はシクロヘキサ-2-エニルの基である。0063アリールの表現は、6個〜14個の環炭素原子、好ましくは6個〜10個、特に6個の環炭素原子を含む、1個以上の環を含む芳香族基を指す。0064ヘテロアリールの表現は、5個〜14個の環原子、好ましくは5個〜10個、特に5個又は6個の環原子を含む1個以上の環を含み、1個以上、好ましくは1個、2個、3個又は4個の酸素、窒素、リン又は硫黄の環原子、好ましくはO、S又はNを含む、芳香族基を指す。例は、ピリジル基(例えば4-ピリジル基)、イミダゾリル基(例えば2-イミダゾリル基)、フェニルピロリル基(例えば3-フェニルピロリル基)、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピロリル基、プリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピリミジニル基、2,3'-ビフリル基、ピラゾリル基(例えば3-ピラゾリル基)、及びイソキノリニル基である。ヘテロシクロアルキルの表現は、1個以上(好ましくは1個、2個又は3個)の環炭素原子が、各々独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン又は硫黄の原子(好ましくは、酸素、硫黄、又は窒素の原子によって)置換された、上に定義されるシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、3個〜10個(特に3個、4個、5個、6個又は7個)の環原子(好ましくはC、O、N及びSから選択される)を含む1個又は2個の環を有することが好ましい。しくはヨウ素原子によって、又はOH基、=O基、SH基、=S基、NH2基、=NH基、N3基若しくはNO2基によって置換された基を指す。例は、ピペリジル、プロリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、又は2-ピラゾリニルの基、またラクタム、ラクトン、環状イミド及び環状無水物である。0065アルキルシクロアルキルの表現は、シクロアルキルと、上の定義によるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基との両方を含む基、例えば、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルケニル基、アルケニルシクロアルキル基、及びアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、3個〜10個(特に3個、4個、5個、6個又は7個)の環炭素原子を有する1個又は2個の環構造と、1個又は2個〜6個の炭素原子を有する1個又は2個のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基とを含む、シクロアルキル基とを含むことが好ましい。アラルキルの表現は、アリールと、また上の定義によるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及び/又はシクロアルキル基との両方を含む基、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキル、及びアルキルアリールシクロアルケニル等の基を指す。アラルキルの具体例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、o-フルオロトルエン、1H-インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレン、及びインダンである。アラルキル基は、6個〜10個の炭素原子を含む1個又は2個の芳香族環構造(1個又は2個の環)と、1個又は2個〜6個の炭素原子を含む1個又は2個のアルキル基、アルケニル基、及び/又はアルキニル基、及び/又は5個又は6個の環炭素原子を含むシクロアルキル基とを含むことが好ましい。0066ヘテロアルキルシクロアルキルの表現は、1個以上、好ましくは1個、2個又は3個の炭素原子が互いに独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン又は硫黄の原子によって(好ましくは酸素、硫黄又は窒素の原子によって)置換された上に定義されるアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、3個〜10個(特に3個、4個、5個、6個又は7個)の環原子を有する1個又は2個の環構造と、1個又は2個〜6個の炭素原子を有する1個又は2個のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はヘテロアルキル基とを含むことが好ましい。かかる基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル、及びヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環状基は、飽和、又はモノ−、ジ−若しくはトリ−不飽和である。0067複素環の表現は、上に定義されるヘテロアリール基に加えて、1個以上(好ましくは1個、2個又は3個)の環炭素原子が、各々独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、又は硫黄の原子によって、好ましくは酸素、硫黄又は窒素の原子によって置換された上に定義されるシクロアルキル基又は炭素環を指す。複素環は、3個〜10個、特に3個、4個、5個、6個、又は7個の好ましくは、C、O、N及びSから選択される環原子を含む、1個又は2個の環を有することが好ましい。例は、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ホスホラニル、シロラニル、アゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル(thiomorpholinyl)、チオキサニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ホモピペラジニル、又はウロトロピニルの基である。0068ヘテロアラルキルの表現は、1個以上(好ましくは1個、2個、3個又は4個)の炭素原子が、各々独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素、又は硫黄の原子(好ましくは酸素、硫黄又は窒素)で置換された上に定義されるアラルキル基を指し、すなわち、それぞれアリール又はヘテロアリールと、また、上の定義によるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及び/又はヘテロアルキル基、及び/又はシクロアルキル基、及び/又はヘテロシクロアルキル基との両方を含む基を指す。しくは窒素原子によって置換されているシクロアルキル基とを含むことが好ましい。0069例は、アリールヘテロアルキル基、アリールヘテロシクロアルキル基、アリールヘテロシクロアルケニル基、アリールアルキルヘテロシクロアルキル基、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロアリールヘテロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル基、及びヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環状基は、飽和、又はモノ−、ジ−、若しくはトリ−不飽和である。具体例は、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾイル基、2-又は3-エチルインドリル基、4-メチルピリジノ基、2-、3-又は4-メトキシフェニル基、4-エトキシフェニル基、2-、3-又は4-カルボキシフェニルアルキル基である。しくはヨウ素原子によって、又はOH基、=O基、SH基、=S基、NH2基、=NH基、N3基、若しくはNO2基によって互いに独立して置換された基も指す。0071本明細書で使用される総称である環は、別段の定義がない限り、シクロアルキル基又は炭素環、複素環、アリール基、及びヘテロアリール基を含む。ヨウ素、好ましくはフッ素及び/又は塩素を意味する。0073本明細書で使用される単糖又は二糖、及びそれらの誘導体の表現は、炭水化物、又は単糖又は二糖の群に属する若しくはそれらに由来する糖を意味する。0074単糖、二糖及び誘導体の例として、グルコース、3-O-メチル-グルコース、1-デオキシ-グルコース、6-デオキシ-グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、キシロース、リボース、セロビオース、マルトース、ラクトース、ゲンチオビオース、サッカロース、トレハロース及びマンニトール、ソルビトール及びリビトールが挙げられる。サッカライドは、D型サッカライド、例えばD-グルコース、3-O-メチル-D-グルコース、1-デオキシ-D-グルコース、又は6-デオキシ-D-グルコース、D-ガラクトース、D-マンノースが好ましい。0075本明細書で使用される、例えば、「1〜5」等の長さの範囲の限定を規定する言い回しは、1〜5の任意の整数、すなわち1、2、3、4、及び5を意味する。言いかえれば、明示的に言及される2つの整数によって規定される任意の範囲は、前記限定を規定する任意の整数、及び前記範囲に含まれる任意の整数を含み、開示することを意味する。0076「-C(=O)O-モチーフ」の表現は、(i)任意の炭素原子又はヘテロ原子、及び(ii)さらには水素又は任意の他の化学原子に付着し得る酸素に付着した、sp2混成されたカルボニル炭素を含む基を明確に定義するために本明細書で使用される。「カルボキシル基」の用語は、カルボン酸のみの記載として誤解される可能性があるため、「-C(=O)O-モチーフ」の記載に関しては避けている。0077「アルファ位」の用語は、直接隣接する位置を記載するために使用されるのに対し、「ベータ位」の用語は、1個の更なる原子又は基がAとBとの間に位置することを特徴とする、原子又は基Aと原子又は基Bの付近の位置を示す。0078本明細書で使用される、オキサミドの用語は、2個のカルボニル炭素と2個の窒素とを含む任意に置換された有機化合物を指し、該化合物は、任意のシュウ酸に由来する任意に置換されたジアミドである。0079当業者は、本発明の一般式(I)のn-3PUFA類縁体のうちの幾つかが、オメガ-3(n-3)多価不飽和脂肪酸(PUFA)からシトクロムP450(CYP)酵素によって産生された天然起原のエポキシ代謝産物の「生物学的等価体(bioisostere)」を表すことを容易に認識するであろう。生物学的等価体は、原子又は原子団の代替的な大まかに類似する原子又は原子団による交換により得られる化合物であるため、親化合物と同様の生物学的特性を有する新たな化合物を作り出す。生物学的等価性(Bioisosterism)は、例えば、毒性を減ずる、活性を改変する、化合物の薬物動態及び/又は代謝を変更するため、化合物の所望の生物学的又は物理的な特性の改善のため、医薬品化学者によって使用されてきた。化合物中の代謝性酸化の部位における水素原子のフッ素への置換は、かかる代謝が起こることを阻止する場合がある。フッ素は水素原子とサイズが類似することから、分子の全体的なトポロジーは、著しく影響を受けることはなく、所望の生物学的活性に影響を及ぼさない。代謝に対する経路が遮断されることにより、上記化合物は、より長い半減期を有する場合がある。(2013)を参照されたい)。vivoで変性されて身体の正常な代謝プロセスを通してその活性な形態となる化合物を提供することができる。(2001)を参照されたい)。0080本発明の一般式(I)のn-3PUFA類縁体は、有機合成の分野の当業者によく知られている多くの方法で作製することがきる。本発明の化合物を、有機合成化学の分野で知られている合成方法を使用する、以下に示される一般的な反応スキーム、又は該分野の当業者によって理解されるそれに対する変形形態に従って合成することができる。別段の定めがない限り、全ての変数、例えばn、k、R2(R2とも呼ばれる)、R6、R7、R8、R41、R42、R44及びR45は、上に定義される意味を有する。開始材料として、標準的な市販グレードの試薬を更なる精製をせずに使用することができ、又は定型の方法によってかかる材料から容易に作製することができる。有機合成の分野の当業者は、開始材料及び反応条件は、本発明によって包含される化合物を産生するために使用される追加の工程を含めて、変更し得ることを認識するであろう。0081第2の態様では、本発明は、式(I)による化合物と生理学的に許容可能な賦形剤とを組み合わせて含む医薬組成物に関する。0082特に、任意の可能な方法において、式(I)の個々の総括的な基の好ましい実施形態を組み合わせることが好ましい。心不全からなる群から選択される心血管疾患の治療における使用に対する、式(I)の化合物、又は式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。心不全からなる群から選択される心血管疾患の治療における使用に対する式(I)の化合物、又は式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。鼻腔内、好ましくは経口又は静脈内、より好ましくは経口で投与される。カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、茶、シロップ、顆粒、チュアブル錠、軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、口内錠、リポソーム組成物、及び注射に適した溶液からなる群から選択される剤形であることが更に好ましい。0087本発明による医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物と、任意に1以上の担体物質、例えば、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン等のシクロデキストリン、ミセル若しくはリポソーム、賦形剤及び/又はアジュバントとを含む。;エタノール;鉱物油;植物油;ジメチルスルホキシド;炭水化物、例えばグルコース、マンノース、スクロース、又はデキストラン等;マンニトール;タンパク質;アジュバント;ポリペプチド又はアミノ酸、例えばグリシン;抗酸化剤;キレート剤、例えばEDTA又はグルタチオン;及び/又は防腐剤の1種以上を更に含んでもよい。1以上の他の有効成分が本明細書で提供される医薬組成物に含まれてもよいが、必ずしもそうでなくてもよい。前述のものの混合物と組み合わせて使用してもよい。preparation)又は部品キットに関する。局所投与、又は非経口投与を含む任意の適した投与経路に対して製剤化され得る。腹腔内の注射、また同様に、任意の類似する注射又は点滴の技術を含む。特定の実施形態では、経口用途に適した形態の組成物が好ましい。しくは油性の懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬カプセル剤若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤が挙げられる。他の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、凍結乾燥体として製剤化されてもよい。局所投与に対する製剤は、例えば、熱傷又は痒み等の皮膚状態の治療等の特定の状態に対して好ましい場合がある。/又は防腐剤等の1以上の成分を更に含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、生理学的に許容可能な賦形剤との混和剤中に有効成分を含む。かかる賦形剤として、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム等;造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸等;結着剤、例えばデンプン、ゼラチン、又はアカシア等;及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルク等が挙げられる。錠剤は、被覆されてなくてもよく、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延するための既知の技術によって被覆されることによって長期に亘り持続した作用を提供してもよい。material)を使用してもよい。(1990)を参照されたい)。0091また、経口用途に対する製剤を、有効成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリン等の不活性な固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセルとして提示してもよく、又は有効成分が水、若しくは例えばピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油等の油の媒質と混合される軟ゼラチンカプセルとして提示してもよい。0092水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混和剤中に有効成分(複数の場合がある)を含む。as)の懸濁剤;並びに例えば、天然起源のリン脂質、例えばレシチン;アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート;エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール;エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート等の分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液は、1以上の防腐剤、例えばエチル又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、1以上の着色剤、1以上の香料、及び1以上の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含んでもよい。0093油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はココナツ油等;又は鉱物油、例えば流動パラフィンに有効成分を懸濁することによって製剤化されてもよい。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含んでもよい。上に述べられるもの等の甘味料、及び/又は香料を味の良い経口調剤を提供するために添加してもよい。かかる懸濁液は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。1以上の防腐剤との混和剤中に有効成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤は、上に既に言及されるものにより例示される。甘味料、香料及び着色剤等の追加の賦形剤が存在してもよい。0095また、医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油等の植物油、例えば流動パラフィン等の鉱物油、又はそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤として、天然起源のガム、例えばアラビアガム又はトラガカントガム等;天然起源のリン脂質、例えばダイズレシチン等;並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート等;並びに脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等が挙げられる。エマルジョンは、1以上の甘味料及び/又は香料を含んでもよい。0096シロップ剤及びエリキシル剤を、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース等の甘味料と共に製剤化してもよい。/又は着色剤を含んでもよい。0097化合物は、皮膚、又は眼等の粘膜への局所塗布等の、局部(local)又は局所(topical)の投与に対して製剤化されてもよい。局所投与用製剤は、典型的には、追加の任意の成分と共に又はそれを含まずに、有効成分(複数の場合がある)と組み合わせた局所ビヒクルを含む。好適な局所ビヒクル及び追加の成分は、当該技術分野においてよく知られており、ビヒクルの選択は、特定の物理的形態及び送達様式に依存することが明らかであろう。えばマイクロスポンジ及びポリマーマトリクスが挙げられる。徐放性材料等の適用される製剤の安定性又は有効性を改善するように適合された1以上の成分を更に含んでもよい。Sciencesに記載される。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンのマイクロカプセル等のマイクロカプセル、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、又はナノカプセルを含んでもよい。エマルジョン、スプレー、点眼薬、及び皮膚パッチを含む様々な物理的形態で作製され得る。かかる形態の物理的な外観及び粘性を、製剤の中に存在する乳化剤(複数の場合がある)及び粘度調節剤(複数の場合がある)の存在及び量によって管理することができる。最終製品の効能を増大する又は増強する他の有効成分を含んでもよい。粘度調節剤を含むことが多い。ゲルは、濃い又は高粘度から薄い又は低粘度の粘度範囲で作製することができる。最終製品の効能を増大する又は増強する他の有効成分を含んでもよい。液体は、クリーム、ローション又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。最終製品の効能を増大する又は増強する他の有効成分を含む。0099局所製剤における使用に適した乳化剤として、限定されないが、イオン乳化剤であるセテアリルアルコール、非イオン乳化剤、例えばポリオキシエチレンオレイルエーテル、PEG-40ステアレート、セテアレス-12、セテアレス-20、セテアレス-30、セテアレスアルコール、PEG-100ステアレート及びグリセリルステアレートが挙げられる。好適な粘度調節剤として、限定されないが、保護コロイド又は非イオンガム、例えばヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、シリカ、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、パラフィン、及びパルミチン酸セチル等が挙げられる。ゲル組成物は、ゲル化剤、例えばキトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、又はアンモニウム化グリチルリチン酸の添加によって形成され得る。好適な界面活性剤として、限定されないが、非イオン、両性、イオン及び陰イオンの界面活性剤が挙げられる。ジメチコーンコポリオール、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウラミドDEA、コカミドDEA及びコカミドMEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルPG-ジモニウムクロリド及びアンモニウムラウレスサルフェートの1以上を局所製剤内で使用してもよい。0100好適な防腐剤として、限定されないが、抗菌剤、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒド、また同様に、身体的安定剤及び抗酸化剤、例えばビタミンE、アスコルビン酸ナトリウム/アスコルビン酸及び没食子酸プロピルが挙げられる。好適な保湿剤として、限定されないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、並びにブチレングリコールが挙げられる。好適な皮膚軟化剤として、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、イソステアリルネオペンタノエート、及び鉱物油が挙げられる。赤40番、及びFD&C黄色5番が挙げられる。pH調節物質及び保護剤が挙げられる。0101ゲルの製剤に適した局所ビヒクルの例は次の通りである:ヒドロキシプロピルセルロース(2.1%);70/30イソプロピルアルコール/水(90.9%);プロピレングリコール(5.1%);及びポリソルベート80(1.9%)。フォームとしての製剤に適した局所ビヒクルの例は次の通りである:セチルアルコール(1.1%);ステアリルアルコール(0.5%);クオタニウム52(1.0%);プロピレングリコール(2.0%);エタノール95PGF3(61.05%);脱イオン水(30.05%);P75炭化水素噴射剤(4.30%)。いずれも重量パーセントである。0102局所組成物に対して典型的な送達様式として、指を使った塗布;布、ティッシュ、綿球、スティック又はブラシ等の物理的アプリケータを使用する塗布;ミスト、エアロゾル、又はフォームの噴霧を含む噴霧;点滴アプリケーション;散布;浸漬;及びリンス(rinsing)が挙げられる。制御放出ビヒクルを使用することができ、組成物を経皮パッチとして経皮投与に対して製剤化してもよい。0103医薬組成物を、スプレー、ミスト又はエアロゾルを含む、吸入製剤として製剤化してもよい。かかる製剤は、喘息又は他の呼吸器系の状態の治療に対して特に有用である。吸入製剤について、本明細書で提供される化合物を、当業者に知られている任意の吸入法によって送達してもよい。かかる吸入法及びデバイスとして、限定されないが、CFC若しくはHFA等の噴射剤、又は生理学的に及び環境上許容可能な噴射剤による定量噴霧式吸入器が挙げられる。(multidose)ドライパウダー吸入器及びエアロゾルネブライザーである。共溶媒を含み、好適な調量弁によって閉じられる従来のエアロゾル容器に充填されてもよい。0104吸入組成物は、噴霧化及び気管支内の使用に適した有効成分を含む液体の若しくは粉末化された組成物を含んでもよく、又は計量された投薬量を投薬するエアロゾル単位によって投与されるエアロゾル組成物を含んでもよい。好適な液体組成物は、水性の薬学的に許容可能な吸入溶媒、例えば等張の生理食塩水又は静菌水中に有効成分を含む。ポンプ若しくは圧搾作動式(squeeze-actuated)噴霧スプレーディスペンサーを用いて、又は患者の肺へと吸入されるのに必要な投薬量の液体組成物をもたらす若しくはそれを可能とする任意の他の従来手段によって、溶液を投与する。鼻腔スプレー又は点鼻薬としての投与に適した、担体が液体である製剤は、有効成分の水性又は油性の溶液を含む。0105担体が固体である、経鼻投与に適した製剤又は組成物は、例えば20ミクロン〜500ミクロンの範囲の粒子径を有する粗粉末を含み、嗅剤が投与される方法で、すなわち、鼻の近くで保持される粉末の容器から鼻腔を通る急速な吸入によって、投与される。好適な粉末組成物は、実例として、ラクトース又は気管支内投与に許容可能な他の不活性な粉末と完全に混合された有効成分の粉末調剤を含む。粉末組成物は、エアロゾルディスペンサーによって投与され得るか、又はカプセル剤に穴を開けて吸入に適した一定の流れで粉末を噴出するデバイスに患者によって挿入され得る脆いカプセル剤に入れられてもよい。0106また、医薬組成物は、例えば、直腸投与等に対する坐剤の形態で作製されてもよい。かかる組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸で溶解して薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と共に薬物を混合することによって作製され得る。好適な添加剤として、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。0107医薬組成物は、徐放性製剤、すなわち、投与後にモジュレーターの遅い放出を作り出すカプセル等の製剤等として製剤化されてもよい。かかる製剤は、一般的には、よく知られている技術を使用して作製され、例えば経口、直腸若しくは皮下の埋め込みによって、又は所望の標的部位における埋め込みによって投与され得る。かかる製剤に使用される担体は生体適合性であり、また生分解性であってもよく、該製剤は、比較的一定レベルのモジュレーターの放出を提供することが好ましい。徐放性製剤に含まれるモジュレーターの量は、例えば、埋め込みの部位、放出速度及び放出の所要時間、並びに治療又は予防される状態の性質に依存する。0108心臓の損傷、特に心臓不整脈の治療に対し、本発明による生物学的に活性な化合物の投薬量は、幅広い範囲内で変化してもよく、個々の要件に対して調整され得る。本発明による活性な化合物は、一般的には、有効量、例えば治療的有効量で投与される。一日投薬量を単回又は複数回の投薬として投与してもよい。1つの剤形を生産するため担体材料と組み合わされ得る有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化する。mgの有効成分を含む。患者を治療するために使用される他の薬物、並びに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存するであろうことが理解される。0110本発明の好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を有する。vivoで提供することができるような、経口バイオアベイラビリティーが挙げられる。なる群から選択される。0112本明細書で提供されるn-3PUFA誘導体は、好ましくは、例えばヒト等の患者に経口的に又は非経口的に投与され、患者の少なくとも1つの体液又は組織内に存在する。0113更なる態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物又は組成物を、それを必要とする被験体、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに投与する工程を含む、心血管疾患、好ましくは上に列挙される心血管疾患の治療方法に関する。treatment)を含み、また対症療法、すなわち、症状の発症後の治療も包含する。いずれの治療も予防的であってもよく、すなわち、疾患。疾患修飾治療は、発症後に症状を予防する、少なくとも症状を遅延する、又はその重症度を軽減するため、症状の発症前に投与することを含んでもよい、又は。疾患修飾治療は、治療的であってもよく、すなわち、症状の重症度及び/又は持続期間を減少するため、症状の発症後であってもよい。症状の発症後の治療は、単に疾患の進行を停止すること(安定している疾患)を含んでもよい。特定の実施形態では、本明細書で提供されるn-3PUFA誘導体は、疾患及び/又は症状を実際に予防するため、予防的に、すなわち、疾患及び/又は症状の発症前に投与されるのが理想的であるが、必ずしもそうでなくてもよい。本発明の文脈において予防(prophylaxis)及び予防的(prophylactic)の用語は、単に、本発明の化合物(複数の場合がある)が症状の発症の前に投与されることを説明することが理解される。PUFA誘導体の1つで治療することが可能な状態又は疾患の1つを発症する傾向を示し得る特定の状態を呈する場合に、被験体に予防的に投与されてもよい。かかる示唆的な状態は、例えば高血圧又は糖尿病である。かかる予防療法は一次予防と呼ばれる。PUFA誘導体を被験体に予防的に投与してもよい。かかる予防的治療は、二次予防と呼ばれる。PUFA誘導体を受ける患者は、かかる治療を必要としているとされる。患者として、限定されないが、本明細書に記載される投薬量で、哺乳動物、特にヒト、飼いならされたコンパニオンアニマル、例えばイヌ、ネコ、ウマ等、及び家畜、例えばウシ、ブタ、ヒツジ等が挙げられる。0115当業者が十分に理解するように、様々な状態及び疾患、なかでも最も顕著には心血管疾患が、本発明のn-3PUFA誘導体の投与から利益を得るであろう。vivoでのアッセイにおいて特定することができる。9886-90.)の樹立された細胞モデルを使用して特定されてもよい。以下に、選択した本発明の化合物の合成を説明する。0118化合物1(Comp-01)化合物1(Comp-01)の合成は、化合物3(Comp-03)の合成と類似するが、特許文献1(実施例13)に記載される合成経路に従って尿素基を導入した。MHzでNMRスペクトルを記録した。μm)上の四重極質量分析計でLCMSを行った。クロマトグラフィー精製を、100メッシュ〜200メッシュのシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより行った。MSカラムで予め処理した。別段の記載がない限り、全ての市販の試薬は手に入れた状態のまま使用した。該混合物を25°Cで16時間撹拌した。g、533.82mmol、収率72.88%)を得た。mmol、1.05当量)の0°Cの溶液にカニューレによってゆっくりと添加した。該反応物(reaction)を徐々に25°Cまで温め、18時間撹拌した。mmol、収率77.28%)を得た。g、580.83mmol、1.50当量)を一度に添加した。反応ヘッドスペースにN2を流し、該反応混合物をアルミホイルで包んで光から保護し、16時間撹拌した。mol、収率86.78%)を得た。mol、2.80当量)を30分間に亘って添加した。25°Cまで温め、90分間撹拌した。mmol、1.00当量)の溶液を1時間に亘りゆっくりと添加した。添加が完了したら、冷浴を除き、反応混合物を25°Cで撹拌した。mL)を30分間に亘りゆっくりと添加しながら(ガス発生に注意)反応物を再び0°Cに冷却し、25°Cで16時間撹拌した。mmol、収率85.50%)を得た。mL)に注ぎ、30分間撹拌した。mmol、1.20当量)を60°Cで20時間加熱した。mmol、収率57%)を得た。g、39.44mmol、0.20当量)の溶液に20分間に亘って添加した。その後、該混合物を25°Cで48時間撹拌した。g、139.81mmol、収率70.90%、純度80%)を得た。mmol、1.20当量)の0°Cの溶液を添加した。mLの2M溶液)を添加した。mmol、1.00当量)を添加した。得られた赤色溶液を光から保護した。該反応物を50°Cで5時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示す。mmol、収率38.31%、純度95%)を得た。mmol、2.00当量)を添加し、その後、該反応混合物を0°C〜25°Cで1時間撹拌した。LCMSは該反応が完了したことを示す。mLで3回)で抽出し、乾燥し、有機相を濃縮して粗生成物を得た。mmol、収率54.95%、純度95.51%)を得た。g、1当量)の0°Cの溶液にカニューレによってゆっくりと添加した。該反応物を室温まで一晩徐々に温めた。mg、0.25当量)の室温の溶液に一度に添加した。反応ヘッドスペースにアルゴンを流し、該反応混合物をアルミホイルで包んで光から保護した。mLで2回)で抽出した。mLで3回)で洗浄した(注:2相性の混合物が褐色になった)。mLで2回)で再抽出した。合わせたエーテル抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。gのSiO2カラム)を使用して精製し、融点132.5°C〜132.7°Cの白色の固体として3(97%)を得た。mL、1.3当量)の0°Cの溶液に5分間に亘って添加した。室温に温め、90分間撹拌した。g、1当量)の溶液を5分間に亘り徐々に添加した。添加が完了したら、冷浴を除き、該反応混合物を室温で撹拌した。mL)を5分間に亘って徐々に添加した(ガス発生に注意)。mL)へ撹拌しながら注意深く注いだ。mLで2回)で抽出し、合わせたエーテル抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。次の工程まで更なる精製を延期した。g)の室温の溶液に添加した。mLで2回)で抽出した。mLで2回)で洗浄した。