(癌細胞必須性)を再評価した。KO実験によって癌細胞必須性を評価し、その結果、多くの遺伝子について癌細胞必須性が否定され、「誤解されていた」抗癌剤と標的タンパク質のリストが出来上がる結果となった。低分子の抗腫瘍性スクリーニングから見出されたPAC-1は、癌細胞においてカスパーゼ-3を活性化し癌細胞をアポトーシスに導くとして臨床試験が進行中であるが、PAC-1は、カスパーゼ-3をノックアウトした4種類の癌細胞に対しても変わらぬ細胞障害性を示した。同様に、臨床試験が進んでいるHDAC6阻害剤についても、想定標的のHDAC6をノックアウトしてもHDAC6阻害剤の癌細胞障害性が変わることはなかった。真の標的同定これまで、多くの抗癌剤の作用機序が生化学的解析と生物物理学的解析にもとづいて推定され、抗癌剤と標的の関係に関する遺伝学的解析がほとんど行われていないことから、抗癌剤に対する耐性をもたらす遺伝子変異を特定する手法を試みた。(PDZ結合キナーゼ/T-LAK細胞由来プロテインキナーゼ)を阻害する抗癌剤として期待され前臨床試験が進んでいるOTS964を選択した。(CDK11)の活性部位に変異を帯びていることを発見した。CRISPR遺伝子編集実験により、同定した変異がOTS964耐性に必要十分であり、CDK11の活性がヒト癌細胞の有糸分裂に必須であることを確認した。OTS964耐性クローンは、パクリタキセルに対しては感受性を示した。[4]、今回、OTS964の真の標的がCDK11であり、OTS964をCDK11の初の阻害剤として同定するに至った。2019-09-09.バクテリア感染症に抗生物質が処方され始めてから70年、多剤耐性菌の問題がますます深刻になって来た一方で、この30年間新たなクラスの抗生物質が生まれていないことから、新たな天然物創薬の戦略が求められている。BGCs)を帯びている。抗生物質のスクリーニングにこれまで利用されて来たWaskmanプラットフォームからは、抗生物質に至るリード化合物が発見されなくなっている。このプラットフォームは複雑な混合物からの代謝産物同定を必要とするが、なによりも、既知化合物の'再発見'が重なるようになったことが原因である。2006)に基づけば、従来のプラットフォームに依存した新奇抗生物質発見には数千万に及ぶ分離株のスクリーニングが必要になる。(デレプリケーション/dereplication)を可能とするプラットフォームの開発や特定のBGCsを活性化あるいはランダムにBGCsを活性化する手法が試みられて来たが、新奇クラスの抗生物質発見には至らなかった。University)の研究グループは今回、既知の抗生物質のBGCsを構成する遺伝子をノックアウトすることで、既知の抗生物質産生の陰に隠されていた代謝産物の産生を引き出す戦略を立て、CRISPR-Cas9技術によりその戦略を具体化した。strHおよびstrI]。(repurposing)戦略は、抗生物質に限らず、アジュバント剤や抗癌剤に至る代謝物や生理活性物質の探索にも展開可能である。