更新:2018年8月Tweet「肝細胞がんの治療がやっと次の時代に突入したかなという感じです」と語る池田公史さん今年(2018年)3月、マルチキナーゼ阻害薬レンビマが、「切除不能な肝細胞がん」に日本で承認された。これは、切除不能な肝細胞がんに対する世界で最初の承認であり、肝細胞がん全身化学療法の1次治療薬としては実に約9年ぶりの新薬になるという。肝細胞がんの治療において、この新薬の位置づけはどのようなものだろうか。今後の治療にはどんな可能性が考えられるのだろうか。池田公史さんにお話を聞いた。新薬の*レンビマはいわゆるマルチキナーゼ阻害薬と呼ばれる分子標的薬だ。主な働きとしてがんの血管新生を阻害したり、がんの増殖を抑えたりする。血管新生とはがん細胞が血管細胞に働きかけて新たな血管を作らせ、自分に引き込むこと。それにより増殖に必要な栄養や酸素を得ようとする。キナーゼとはタンパク質リン酸化酵素のことで、この酵素はタンパク質をリン酸化することにより、転写や翻訳など細胞の分化に必要なメカニズムなどを発動する。マルチキナーゼ阻害薬とはごく簡単にいうと、タンパク質をリン酸化し、メカニズムが作用するための経路を発動しないように、キナーゼを複数(=マルチ)阻害することで、がんの増殖や血管新生が起こりにくくする薬剤のことを指す(図1)。切除不能な肝細胞がんの1次治療(最初に行う治療)として、分子標的薬*ネクサバールが日本で承認されたのは2009年5月だった。がんの1次治療薬に新たな選択肢が加わることはなかったという。今回のレンビマの肝細胞がんへの承認はネクサバールとの比較試験を行い、非劣性が証明されたのを受けてのこと。薬の効果が、比較する対象(ここではネクサバール)に劣っていないことが明らかになったということだ。レンビマは甲状腺がんの治療薬として米国、日本、欧州など世界50カ国以上で承認を取得している。35以上の国で腎細胞がんの2次治療における*アフィニトールとの併用療法に対する承認も取得している。その適応が今回、切除不能な肝細胞がんにも広げられたわけだが、世界に先駆けての承認であり、やはり待ちに待った新薬の久々の登場と言えるだろう。全生存期間がレンビマ群で1.3カ月延長では、レンビマはネクサバールと比べて、どこがどんなふうに優れているのだろうか。)などを阻害するという作用機序は似ている。1つひとつの要素を取り上げて比較することにはあまり意味がないと池田さんは言う。「分子標的薬にはいろいろなターゲットがあり、それらが相まって基礎的な阻害効果があるということ。今回の承認のもととなったのはREFRECT試験(304試験)と呼ばれる臨床試験。III相非劣性試験である。954人の患者はそれぞれの投与群に1対1の割合で無作為に割り付けられ、レンビマ群(478人)では1日1回12mg(体重60kg以上)または8mg(体重60kg未満)が投与され、ネクサバール群(476人)では1日400mgを1日2回投与された。投与はがんの病勢が進行するか、有害事象が忍容できなくなるまで続けられた。主要評価項目は全生存期間(OS)で、前述したように非劣性かどうかを検証することを目的とするが、結果はレンビマ群13.6カ月、ネクサバール群12.3カ月と非劣性が証明された(以下、数値は「中央値」)(図2)。ハザード比=治療効果の指標。オッズ比=治療効果の指標。P値=有意確率(P<0.05で有意差あり)無増悪生存期間と無増悪期間は2倍、奏効率は3倍近くに上記の数字だけを見ると1.3カ月の延長であり、つい「効果はほぼ同じということか」と思ってしまうが、内容をよく見ると、かなり期待が持てることがわかる。副次評価項目を見てみよう。無増悪生存期間(PFS)はネクサバール群3.7カ月に対し、レンビマ群が7.4カ月、無増悪期間(TTP)はネクサバール群が3.7カ月、レンビマ群が8.9カ月。薬剤を投与してからがんが進行するまでの期間が2倍以上に延びている。奏効率(ORR、がんが30%以縮小した患者さんの割合)はネクサバール群が9%、レンビマ群が24%と3倍近い。QOL-HCC30)という結果になっている。「全生存期間はハザード比が0.92であり、ネクサバールより若干ではありますが、良好な生存期間の延長が示されていると言えます。試験に参加された患者さんの肝臓の腫瘍マーカーAFPはレンビマ群の患者さんのほうが高かったことがわかっていたため、数値を調整した結果、ネクサバールに比べて有意な延命効果が認められています。無増悪生存期間も奏効率も良好で、有害事象はほぼ同等。QOLもどちらかというとレンビマのほうが良好である。コストについてもレンビマのほうが安い。高リスクの骨髄異形成症候群にはビダーザが決定打。