背景:NRG1(neureglin1)融合遺伝子は、膵臓がんおよび肺腺がんを含む様々な固形がんの発がん性ドライバーです。HER3ヘテロ二量体化、下流のシグナル伝達の増加、および腫瘍成長をもたらします。チロシンキナーゼ阻害剤または抗HER3モノクローナル抗体とは対照的に、MCLA-128は試験管内および生体内で、NRG1融合遺伝子陽性のがんに存在する高NRG1レベルでリガンド駆動型の腫瘍増殖を強力に阻害することが示されました。がんの新規治療パラダイムを提供します。MCLA-128の忍容性は非常に高く、グレード3〜4の関連有害事象が疑われる症例は5%と報告されており、心毒性と重篤な胃腸または皮膚毒性は明らかに示されませんでした。方法:NRG1融合遺伝子(MDA-MB-175、OV5383、OV10-0050)を含む細胞株/異種移植モデルは、MCLA-128で治療されました。RNAベースの次世代シーケンシング(NGS)による前向きの分子プロファイリング検査を使用して特定されました。mgを静脈内投与)で治療されました。結果:MCLA-128による治療は、試験管内でNRG1融合陽性細胞株の増殖を抑制し、生体内でのNRG1融合遺伝子陽性の異種移植モデルで急速な腫瘍縮小をもたらしました。DLBCL)でNRG1融合遺伝子変異を有する29人の患者を特定しました。これらの29人の患者のうち、化学療法抵抗性の転移性癌の3人はMCLA-128で治療され、劇的な臨床的およびX線撮影の反応を経験しました。膵腺癌で肝転移、疲労の悪化、体重減少を伴う52歳の男性は、迅速な臨床的および薬力学的反応を達成しました(CA19-9は262から56に減少)。v1.1による部分的な応答(-44%)とPERCISTによる完全な応答が示されました。19-9(418から11に減少)の正常化を達成しました。6週間での画像診断では、腫瘍の減少(-22%)が示され、肝転移にはFDGの集積が見られませんでした。非小細胞肺癌(NSCLC)の3人目の患者がMCLA-128で治療されました。v1.1および脳の腫瘍縮小により部分反応(-33%)を示すスキャンでした。場合は2か月以上)、実質的な薬剤毒性はありません。がん患者の臨床反応につながります。がんを対象とした世界的な多施設第2相試験が現在進行中で患者を登録しています。