(molprof)薬の開発は、臨床がすべてだ。どんな間違った理論でも、臨床で効き、上市できれば勝ちである。徹底的な理論武装がなければ成功しない。2000年以上も前から、理論に基づき、治療は行われてきた。屈を積み上げるからこそ、次の世代が、より多くの成功を収めることができる。分子設計に必要なこと(0)スクリーニングなどにより、活性化合物を得る(1)タンパク質と活性化合物の正確な複合体構造を知る。X線構造解析、NMR実験、分子シミュレーション計算(2)タンパク質と活性化合物の正確な結合活性を知る。水に溶け、吸収できる化合物でなければならない。Kinase/GPCRの場合は、Off-targetに作用しないこと。合成、アッセイ実験page21(7)分子動力学シミュレーションによる正確な相互作用MDシミュレーションの場合、統計力学をそのまま適用すれば、かなり厳密に自由エネルギー計算ができる。由エネルギー)が計算できる。厳密な手法では時間がかかりすぎる。(1000~10万日・CPU程度)タンパク質と化合物間の直接の相互作用を、MDでの時間平均をとることで推算する簡単な手法もある。自由エネルギー計算は、「直接の相互作用の平均」ではない。その理論的根拠は、久保のキュムラント展開で導出できる。この簡便な方法なら、1-10日・CPU時間で活性計算ができる。Tsallisエントロピーを基礎にしたMDであり、ポテンシャルエネルギーと運動エネルギーの両方が幅広く分布する特徴をもっている。McMDと同様に、スケールされたポテンシャルエネルギーである。系が大きな運動量を持つときには、高い活性化障壁を乗り越えることができる。通常のダイナミクスからのずれはパラメーターqで調整される。想的なポテンシャルの上で運動を行う方法。仮想ポテンシャルでは、ポテンシャル障壁が低くなるようにスケールされており、ローカルミニマムに捕らわれにくく、構造空間を幅広く運動できる計算が行われる。Newton方程式はポテンシャルでなく力に支配される。=低エネルギーエネルギーと温度には関係がある。エネルギーのスケーリングは、系の有効な「温度」と同じ概念スケーリング関数を新しい手法で求めることが出来る。低温の系のエネルギーは低エネルギー領域に分布し、高温の系のエネルギーは高エネルギー領域に分布する。幅広いエネルギー領域をフラットにカバーする分布を得ることができる。幅広いエネルギー領域をカバーする分布を得る。結合自由エネルギー計算に向いた方法、ある程度の構造探索を同時に行える。分子をポケットから追い出す。・弱いというカテゴリーに分類する方法。energy存在確率=頻度(P)もっとも簡単な自由エネルギー計算法:ヒストグラム法MDシミュレーションを行う。各スナップショットで、原子間距離を計算。ヒストグラムを作成、その対数がエネルギー。PMFとは、ある構造、座標にあるときの自由エネルギーをグラフにしたもののこと。「自由エネルギー面」「自由エネルギープロファイル」ともいう。(kcal/mol)存在確率=頻度(P)MDシミュレーションを行う。各スナップショットで、原子間距離を計算。ヒストグラムを作成、その対数がエネルギー。合エネルギーは10kcal/molにもなる。物は蛋白質に結合した状態が、99.999%以上となり、解離した状態は通常、決して観測されない。そのため、結合エネルギーは常に∞となる。距離この簡単な関係式は、常に成り立つ。いうのは、エネルギーの距離微分を力と定義しているためである。化合物を経路上のある位置に固定して置いたときの、分子に働く平均の力を計算し、その力を積分すれば、自由エネルギーが求まる。多くの活性化合物の活性と複合体構造を元に回帰分析を行う手法.パラメータはタンパク質を構成するアミノ酸の数だけ必要。E)*exp(-E/kT)なので、「ΔG=タンパク質と化合物の間の相互作用の平均値」なんて式はない。LIE.久保のキュムラント展開をすると、もっともらしい形になる。解離状態のエネルギーUuの平均は「unbound」状態のMDで計算して良いことにする。x揺らぎの項:Sは、ΔSになっていない。ii本来なら結合状態と解離状態でのSの差=ΔSのはず。residue間違っているのに、なぜか、これでうまく行くことが多い。50例近く適用してみて、Sを導入すると精度が上がる。程度は容易に計算できる。ε3・・・といった値をとるとする。nm!離散的な数字は扱いにくいので、Nが無限に多いとしスターリングの式をあてはめる。Nε4iこのlogPを、粒子総数N,総エネルギーEという条件つきで最大にするniを求める。I)は、π電子と結合するpage67ハロゲン原子モデルの改良:2点電荷モデルハロゲン(負電荷)マイナス電荷を帯びているハロゲンは、電気的に反発するはずのマイナス電荷の原子と結合しやすい。酸素(負電荷)ハロゲンを2つの点電荷(+とー)で表現する。value34ハロゲン原子モデル:一見、うまくいったかに見えるが180°直線状に3原子3原子のなす面が定義できないハロゲン(負電荷)酸素(負電荷)C+Cl計算技術上、ゼロ割発生3点が直線に乗る分子計算は計算できない(手法はあるが時間かかる)通常の古典力場では結合エネルギーをまったく再現しないハロゲンを2つの点電荷(+とー)で表現する。分子シミュレーション人体の酵素(創薬標的)の30%は金属酵素。Chain36丁寧な計算をしないと、まともな構造は得られない。本来データベースに含まれていたヒット化合物を何%を見つけられたかを示す。compounds(%)MTSch=3.0mascメタロプロテアーゼなどで成績が非常に悪い。60OOZn++CCNNOHHO-H金属を含む場合の化合物ローンペアが、問題。2015年末にOPLS3が発表され、初めてローンペア・ハロゲンσホールが取り込まれたが、一般の力場(AMBER)と数式が異なる。page76汎用のAMBER力場へのローンペア・σホール取り込みを行う。開発へまとめ25.0世界中で研究されている。ここ数年で次第に改善されていく。(A)15.0RMSD水の付加20.0やり方は分かる。数年後には、実用化(皆に使ってもらえる)○活性値:計算の仕方が分からない39技術は30年で成熟する計算技術は全て商用化されてきた。内因性で発症する疾患には色素性乾皮症(遺伝性)など.page8040分子の励起は結構起こる。eVガムテープの発光:アクリル樹脂ガムテープをはがすとX線も発生するため、レントゲン写真も撮れる。分子の光励起のしやすさ・光分解のしやすさは、光アレルギーの程度に影響する。疫が感知し、アレルギー症状が引き起こされる。数十億年放射能とともに生きてきたので、放射能に対する修復機構もある。傷部位にRAD18ユビキチン酵素をリクルートする(図3)。etaへの交換が起こり損傷乗りこえ合成が開始する。読み込むpage89MolDesk:タンパク質の水中MDをとりあえずやってみる。より、化合物のファイルを入力します。クリックして、化合物全体の欠落している水素原子を付加します。AM1で各原子に電荷を生成します。(数が多いのが良い)スコアは上の方に隠れていて見えないので上にスクロールする(4)ドッキングスコアとΔG(値が負の数で大きいのが良い。kcal/molくらいが良いpage9648タンパク質と薬物分子の相互作用の見方1水素結合の形成2疎水性の接触3立体的にぴったりはまっているかの3点を主にチェックする不慣れな人の練習用(1)ネットで”PDBsum”を検索。