呼ばれる州間高速道路には、1桁または2桁の路線番号が付与される。うち、東西方向の路線には偶数番号が付与され、南北方向の路線には奇数番号が付与される。東西方向の路線は南から順に路線番号が増加し、南北方向の路線は西から順に路線番号が増加する。5で割り切れる数に関しては、アメリカ合衆国を縦断もしくは横断する主要路線に対して付与される。5号線はアメリカ西海岸沿いにカナダとの国境からメキシコとの国境までを結ぶ路線であり、95号線はアメリカ東海岸沿いにフロリダ半島南端からカナダとの国境までを結ぶ路線である。うち、76号線、84号線、86号線、88号線は、アメリカ合衆国の東部と西部に独立に存在している。州間高速道路の付番形式を変更したためであり、それ以前は一級州間高速道路の支線として扱われていた州間高速道路であった。35号線はミネソタ州とテキサス州の両方で35号西線と35号東線に分かれている。