遺伝子に存在するアミノ酸置換が持つ病的意義を高精度に予測できる、参照データベース作製に成功しました。機能を促進させ、安定化させるアミノ酸変異は機能を低下させることを発見しました。問題視されている『患者で同定される膨大な数のアミノ酸置換の質的評価』の解決法の一つとして、網羅的アラニンスキャニングによる参照データベース作製の有用性を示しました。-γのシグナル伝達に必須の転写因子で、病原体に対する感染防御に重要な分子です。IFN-α/βはウイルスの排除に、IFN-γは抗酸菌(結核菌など)の排除に重要であることから、STAT1の機能異常を持つ患者は様々な感染症を発症します。実臨床において、STAT1遺伝子のLOF変異を持つ患者はMSMDを発症します。一方で、STAT1遺伝子のGOF変異はCMCDの発症に関与します。過去の検討で、GOF変異はSTAT1のcoiled-coilドメイン(CCD)、DNA結合ドメイン(DBD)に集中して認められることが知られています(図1)。一方で、LOF変異はCCD、DBDを含むSTAT1の全長にわたって分布します。MSMDとCMCDは全く異なったタイプの原発性免疫不全症ですが、両疾患は稀に類似した臨床症状を示すことがあります。そのため、患者で認めたSTAT1遺伝子変異の病的意義を判断するためには、個々の変異の機能解析が必要でした。このような問題点を解決するために、我々の研究グループはSTAT1のCCDとDBD(CCD/DBD)にアラニン置換体を網羅的に作製し、個々の機能解析を行うことでSTAT1遺伝子変異の参照データベースを確立し、その評価を行いました。Immunologyで公開されます。※1:アラニンスキャニング:タンパク質の構成成分であるアミノ酸を、1つずつアラニンに置換してその機能を評価する手法。※3:ホモ二量体:同一のサブユニットが二量化したもの。