あり、これらはペムブロリズマブによる治療を受けた計411人の患者の2%以上にみられた。FDAラベルには、irAEが疑われる症例に対する推奨事項として、薬物投与の中断およびコルチコステロイド薬の投与などが記載されている。前治療歴のない患者および前治療歴のある患者。006[NCT01866319])では、転移性黒色腫の患者834人が1:1:1の比率でペムブロリズマブ(2週間または3週間ごとに10mg/kgを静注)または4サイクルのイピリムマブ(3週間ごとに3mg/kg)を受ける群にランダムに割り付けられた。陰性)で層別化された。主要エンドポイントはPFSとOSであった。[証拠レベル:1iiA]約66%の患者は、進行黒色腫に対して以前に全身療法を受けていなかった。V600変異が存在し、そのうち約50%が以前にBRAF阻害剤による治療を受けていた。V600変異を有し、LDH高値で疾患の症状が認められるか、疾患が急速に進行している患者で、迅速な臨床的便益が得られうる抗BRAF療法を受けていなかった者は登録されなかった。患者の約80%では組織標本のPD-L1が陽性であった。2回目の中間解析時のOSの結果は事前に規定された効力の範囲を超えていた:2つのペムブロリズマブ群は事前に規定された片側検定のαレベル(0.005)でイピリムマブ群よりもOSが優れていた。Board(DMSB)により、研究結果は非盲検化され、イピリムマブ群で疾患が進行した患者にはペムブロリズマブを利用できるようにすべきであると推奨された。2回目の中間解析時の追跡期間中央値はすべての患者で12ヵ月であり、289例が死亡していた。OS期間中央値はいずれの治療群でも未達であった。0.0036);およびイピリムマブで治療された患者で58%であった。PD-L1陰性腫瘍を有する患者を除くすべてのサブグループで便益が示された。このサブセットは小規模(患者の18%)でCIが広範囲に及んだため、この研究から最終的な結論を下すことはできなかった。研究薬に関連していると考えられるグレード3~5のAEは、2週間ごとのペムブロリズマブ群で13%、3週間ごとのペムブロリズマブ群で10%、およびイピリムマブ群で20%であった。毒性作用による研究薬の中止率は、2週間ごとのペムブロリズマブ群で4%、3週間ごとのペムブロリズマブ群で7%、およびイピリムマブ群で9%であった。イピリムマブ群では、イピリムマブ誘発性の下痢に関連した代謝不均衡を原因とする2型糖尿病患者1人が、心停止により死亡した。ニボルマブ証拠(ニボルマブ):前治療歴のある患者。パクリタキセル175mg/m2、3週間ごとの併用)を受けるようにランダムに割り付けられた。V600変異陽性例の場合)後に増悪した切除不能または転移性の黒色腫を有することとされた。自己免疫疾患の患者、免疫抑制が必要な病態の患者、またはイピリムマブによる治療に起因する重篤なirAEの病歴を有する患者は、試験から除外された。V600変異は22%の患者で認められた;76%がM1c疾患であった;56%にLDH高値が認められた;18%が脳転移の既往を有した;および68%が転移性疾患に対して以前に2回以上全身療法を受けていた。ORRとOSが、複合主要エンドポイントであった。1.1基準および独立中央判定により評価したところ、CR4例およびPR34例でORRは32%(95%CI、23-41)であった。奏効が得られた患者38人中、33人(87%)に2.6ヵ月以上~10.0ヵ月以上の持続的奏効がみられた。V600変異を有する患者とそうでない患者の両方で得られた。安全性の解析は268人の患者に基づいている。ニボルマブは9%の患者でAEが認められたため中止された。41%の患者で重篤なAEが発生し、42%の患者でグレード3およびグレード4のAEが発生した。アミラーゼおよびリパーゼ高値、めまい、および神経障害がみられた。FDAラベルには、irAEが疑われる場合の推奨事項として、薬物投与の中断およびコルチコステロイド薬の投与などが記載されている。おいて切除不能なIII期またはIV期黒色腫でBRAF変異を有さない計418人の患者が、1:1の比率でニボルマブ(2週間ごとに3mg/kg)およびDTICに対応するプラセボ(3週間ごと)またはDTIC(1,000mg/m2、3週間ごととニボルマブに対応するプラセボを2週間ごと)のいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。主要エンドポイントはOSであった。[証拠レベル:1iA]試験は、ヨーロッパ、イスラエル、オーストラリア、カナダ、および南米(これらはBRAF変異を有さない患者においてDTICが標準の第一選択治療となっていた国々である)の80施設で実施された。DMSBによる安全性のレビュー中にOSにおける潜在的な差が示された。2014年6月10日に、予定外の中間データベースロックからの簡略化した報告を見直したところ、ニボルマブを支持するOSの有意差が示された。DMSBは研究を非盲検化し、DTIC群の患者がニボルマブを受けることを許可すべきであると勧告した。予定のサンプルサイズは患者約410人であった;計418人の患者が登録された。クロスオーバー修正前の研究の二重盲検分の結果によると、ニボルマブ群ではOS期間中央値に達しておらず、DTIC群で10.8ヵ月(95%CI、9.3-12.1)であったことが示された。1年OS率は、ニボルマブ群で72.9%(95%CI、65.5-78.9)およびDTIC群で42.1%(95%CI、33.0-50.9)であった。ニボルマブ群での最も一般的なAEは、疲労(19.9%)、そう痒(17%)、吐き気(16.5%)、および下痢(16%)であった。ニボルマブ群では6.8%の患者がAEのために研究の治療を中止したのに対し、DTIC群では11.7%の患者が研究の治療を中止した。皮膚が挙げられる;しかしながら、研究の治療を延期、グルココルチコイドの投与、またはニボルマブの管理ガイドラインに応じて両方を実施することで大多数のAEが解消した。どちらの治療群でも薬物に関連したAEによる死亡は発生しなかった。転移性黒色腫におけるニボルマブ投与レジメンの変更。集団の薬物動態反応解析および用量/曝露反応解析では、フラット用量のニボルマブ240mg、2週間ごとの投与は、3mg/kgの投与レジメンと薬物動態学的に同等であると考えられた。がんおよび腎細胞がんの腫瘍の種類において類似しているようであった。単剤療法としてFDAに承認された投与レジメンは、疾患の増悪または耐え難い毒性作用がみられるまで3mg/kgから240mg、IV、2週間ごとに変更されている。イピリムマブと併用する場合は、ニボルマブ1mg/kg、IVの投与レジメンはイピリムマブの治療が完了するまで変更されず、イピリムマブの投与が完了したら、ニボルマブレジメンは疾患の増悪または耐え難い毒性作用がみられるまで240mg、2週間ごとに変更される。抗細胞傷害性Tリンパ球抗原-4(CTLA-4)イピリムマブイピリムマブはCTLA-4に結合するヒトモノクローナル抗体であり、その結合によって、T細胞の活性化、増殖、エフェクター機能をダウンレギュレートするCTLA-4の機能を阻害する。イピリムマブは複数のランダム化試験でOSの延長により臨床的有益性が実証されており、2011年にFDAの承認を受けた。前治療歴のない患者と前治療歴のある患者を対象にした2件のプロスペクティブ・ランダム化国際試験で、イピリムマブの使用が支持された。[7]証拠(イピリムマブ):前治療歴のある患者:以前に治療を受けた切除不能なIII期またはIV期黒色腫を有し、HLA-A*0201陽性であった患者、計676人が、3群の多国籍ランダム化(3:1:1)二重盲検二重プラセボ試験に登録された。計403人の患者が、イピリムマブ(3mg/kg、3週間ごとに4回投与)と糖蛋白100(gp100)ペプチド・ワクチンを併用する群にランダムに割り付けられた。患者137人がイピリムマブ(3mg/kg、3週間ごとに4回)の投与を受け、患者136人がgp100ワクチンの投与を受けた。患者はベースライン時の転移の有無、およびIL-2療法を以前に受けたかどうかで層別化された。患者のうち82人がベースライン時に脳への転移を来していた。1年経過時の解析では、イピリムマブで治療された患者の44%およびイピリムマブとワクチンの併用を受けた患者の45%が生存していたのに対し、ワクチン単独を受けた患者の生存率は25%であった。イピリムマブで治療された患者の10~15%にグレード3ないしグレード4のirAEが発生した。頻度が高かったirAEには、下痢または大腸炎、および内分泌関連のイベント(例えば、下垂体の炎症)などがある。)の開始が必要であった。薬物関連死亡は14例(2.1%)で、7例はirAEに関連していた。DTIC(850mg/m2)を1、4、7、10週目に投与後、22週目まで3週間ごとにDTICを単独投与する群にランダムに割り付けられた。疾患が安定しているか、客観的奏効が得られ、用量制限毒性が認められなかった患者はその後、維持療法として12週間ごとのイピリムマブまたはプラセボを投与された。主要エンドポイントは生存率であった。PSおよび転移病期に従って層別化された。約55%の患者はM1c期の疾患であった。[証拠レベル:1iA]OS期間中央値は、イピリムマブ-DTIC群で11.2ヵ月(95%CI、9.4-13.6)、プラセボ-DTIC群で9.1ヵ月(95%CI、7.8-10.5)であった。0.001);プラセボ-DTIC群では、1年経過時で36.3%、2年経過時で17.9%、3年経過時で12.2%であった。一般的な研究薬関連のAEは、免疫関連として分類されたAEであった。DTICで治療された患者では4.4%でみられ、肝炎と腸炎が最も一般的であった。薬物関連死亡は発生しなかった。医師と患者は、免疫関連の有害反応は重度または致死的な場合があることに留意すべきである。早期の同定と治療(場合によっては、製造者により提供された免疫関連の有害反応管理ガイドに従った全身グルココルチコイドまたは他の免疫抑制薬の投与)が必要である。[8]高用量IL-2IL-2は、8件の第I相および第II相研究において示された持続的CRのために1998年にFDAにより承認された。高用量IL-2と他の治療法を比較し、OSに対する相対的影響を評価する第III相試験は、これまでに実施されていない。証拠(高用量IL-2):以下は、1985年から1993年に22の施設で実施された8件の単施設試験および多施設試験から得られた患者270人のプール解析に基づく:高用量IL-2のCR率は6~7%であった。[9]生存患者に対する追跡期間中央値は7年以上であり、CR期間の中央値はまだ得られていないが、少なくとも59ヵ月以上であった。[10]この治療法を改良する方法についての研究が盛んに行われている。immunomodulation)T細胞は、T細胞機能を阻害する複数の受容体を同時発現する。前臨床研究のデータと早期の臨床データは、CTLA-4およびPD-1という2種類の抑制性受容体をともに遮断することが、いずれか一方の遮断よりも有効である可能性を示唆している。これを受けて、それぞれの単剤と併用を比較する第III相試験(NCT01844505)が実施されることになった。ニボルマブ):前治療歴のない患者。PFSとOSが、複合主要エンドポイントであった。ニボルマブの併用とニボルマブを比較する検出力は有していなかった。野生型)、および米国がん合同委員会の病期に従って層別化された。PSが0であった;36%にLDH高値が認められた;31.5%にBRAF変異が認められた;および58%がM1c期の疾患であった。少数の患者(23.6%)で腫瘍のPD-L1が陽性であった。PFSのプロスペクティブに定義された複合主要解析は、全患者に対する最短でも9ヵ月の追跡後に実施された。ニボルマブ単独またはイピリムマブと併用する治療により、イピリムマブ単独よりも有意に長いPFSが得られた。結果は事前に規定された層別化因子全体で一貫していた。イピリムマブ群で11.5ヵ月(95%CI、8.9-16.7)、およびイピリムマブ群で2.9ヵ月(95%CI、2.8-3.4)であった。OSのプロスペクティブに規定された複合主要解析は、28ヵ月経過時に実施された。最小追跡期間36ヵ月間の記述的解析により、以下のデータが明らかにされた:OS率はニボルマブ群で52%、併用治療群患者で58%、およびイピリムマブ群で34%であった。OS期間中央値は併用群では到達していなかった(95%CI、38.2ヵ月-到達せず)。単剤のニボルマブ群とイピリムマブ群におけるOS期間中央値は、それぞれ37.6ヵ月(95%CI、29.1-到達せず)および19.9ヵ月(95%CI、16.9-24.6)であった。0.001)であった。AEは併用群で最も高く、注意深いモニタリングを行う必要がある。グレード3~4の治療関連のAEがニボルマブ群の患者の16.3%、イピリムマブ群の患者の27.3%、および併用群患者の55%で発生した。治療中止の最も頻度の高い理由は、2つの単剤治療群で疾患進行であった-ニボルマブ群で49%およびイピリムマブ群で65%。併用群における治療中止の最も頻度の高い理由は、毒性作用であった(38%)。4人の治療関連死が報告され、死因は好中球減少(ニボルマブ群)、結腸穿孔(イピリムマブ群)、肝臓壊死、および自己免疫心筋炎(イピリムマブおよびニボルマブ併用群)であった。PD-L1発現レベルと3年OS率との関連についての解析で、発現レベル単独ではOSの予測バイオマーカーとしては正確ではないことが示された。よる治療に適格とされた。[証拠レベル:3iiiDiv]適格性には、即時介入を必要としていないこと、神経学的徴候または症状が認められないこと、研究治療の14日以内にグルココルチコイドを使用していないことが要求された。患者は以前に定位放射線手術または最大3つの脳転移の切除を受けている可能性があった。PD-L1発現陽性は必要とされなかった。イピリムマブ(3mg/kg)を3週間ごと、最大4回投与に続いて、疾患進行または許容できない毒性作用が発生するまでニボルマブ(3mg/kgの)、2週間ごとで構成された。6ヵ月以上持続する疾患の安定が得られた患者のパーセントと定義された。米国内の計28の地域で101人の患者が登録し、このうち94人が少なくとも6ヵ月間追跡された;この集団のデータを以下に報告する。(脳における)臨床的有益性は57%の患者(95%CI、47-68)で示された;24人の患者(26%)でCRが得られ、28人の患者(30%)でPRが得られ、2人の患者(2%)で6ヵ月以上持続する疾患の安定が得られた。頭蓋外病変を有する患者において類似した客観的奏効率(50%)が示されたが、CRが得られた患者は少なかった(7%)。サブグループ解析では、PD-L1陽性とPD-L1陰性の両方の患者で反応が示された(94人中20人の患者ではベースライン状態が不明であった)。94人の患者に対する追跡期間中央値は14ヵ月であった。頭蓋内反応までの期間中央値は2.3ヵ月(範囲、1.1~10.8ヵ月)で、頭蓋外反応までの期間は2.1ヵ月(範囲、1.1~15.0ヵ月)であった。神経系におけるすべてのグレードの最も一般的な治療関連のAEは頭痛(21人の患者[22%])で、3人の患者(3%)ではグレード3または4の頭痛がみられた。グレード3または4の他の治療関連の神経系AEは、脳浮腫(2人の患者[2%])、頭蓋内出血(1人の患者[1%])、末梢性運動ニューロパチー(1人の患者[1%])、失神(1人の患者[1%])であった。これらのAEはそれぞれ、治療中止に至り、末梢性運動ニューロパチーが報告された1人の症例は不可逆性であった。1例の死亡が研究者により、研究の治療に関係するものと評価された(グレード5の免疫関連心筋炎)。33人の患者(35%)で疾患進行が示された;17人の患者(18%)では頭蓋内の進行のみがみられ、4人の患者(4%)では頭蓋外の進行のみがみられ、12人の患者(13%)では頭蓋内と頭蓋外の部位の両方で進行がみられた。シグナル伝達阻害剤これまでのところ、諸研究はBRAFおよびMEK(マイトジェン活性化ERK[細胞外シグナル調節キナーゼ]活性化キナーゼ)阻害剤は両方とも、単剤としても併用の場合でも、黒色腫の自然経過に有意な影響を及ぼしうることを示しているが、これらの薬剤は治癒はもたらさないようである。BRAF阻害剤BRAF阻害剤はBRAFが野生型で上流のRASに変異がみられる腫瘍細胞においてマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)経路をダウンレギュレートせずに亢進させうることが前臨床モデルのデータによって実証されているため、BRAF阻害剤による治療はBRAFが野生型の黒色腫には推奨されない。V600E突然変異の検査が陽性の切除不能または転移性黒色腫患者に対して、2011年にFDAにより承認された。Testで675人の患者が同定された。IV、3週間ごと)にランダムに割り付けられた。複合主要エンドポイントは、OSとPFSであった。予定されていた中間解析時に、DMSBにより、OSおよびPFSの両エンドポイントはベムラフェニブの支持について事前に規定された統計的有意性の基準を満たしたことが確認され、DTIC群の患者はベムラフェニブ投与へのクロスオーバーが許可されるべきであると推奨された。[証拠レベル:1iiAおよび1iiDiii]計675人の患者がOSについて評価された;ベムラフェニブ群では生存期間中央値に達しておらず、データは生存曲線の信頼性が高いKaplan-Meier推定値を得るには時期尚早であったものの、ベムラフェニブ群のOSはDTIC群のOSよりも明らかに優れていた。0.001)であった。PS、腫瘍病期、LDH、地域)で観察された。0.001)であった。推定されたPFS期間中央値は、ベムラフェニブ群で5.3ヵ月であったのに対し、DTIC群では1.6ヵ月であった。V600K変異を有する4人の患者で、ベムラフェニブが奏効した。ベムラフェニブの投与を受けた患者の38%およびDTICの投与を受けた患者の16%では、AEによって投与量の変更または中断が必要となった。ベムラフェニブ群での最も一般的なAEは、皮膚関連のイベント、関節痛、および疲労であった。皮膚扁平上皮がん(SCC)および/または角化棘細胞腫は18%の患者に発生し、単純切除で治療された。DTIC群での最も一般的なAEは、疲労、吐き気、嘔吐、および好中球減少であった。(がんへの対処に関する詳しい情報については、PDQの支持療法および緩和ケアの要約を参照のこと。V600K変異を有する計132人の患者がベムラフェニブに関する1件の第II相多施設試験に登録され、960mgを1日2回経口投与された。登録された患者の61%がM1c期疾患で、49%ではLDHの濃度が高かった。すべての患者が、以前に進行黒色腫に対する治療を1回以上受けていた。追跡期間中央値は12.9ヵ月であった。[証拠レベル:3iiiDiv]独立判定委員会(IRC)の報告によると、奏効率は53%(95%CI、44-62)で、8人(6%)の患者がCRを達成した。IRCの評価による奏効期間中央値は6.7ヵ月(95%CI、5.6-8.6)であった。6週間後の最初の放射線学的評価時にはほとんどの反応が明白になった;しかしながら、一部の患者では治療を6ヵ月以上継続した後でなければ反応が得られなかった。V600E変異陽性が検出された切除不能または転移性黒色腫患者を対象として2013年にFDAにより承認された。vitro実験で、MAPKシグナル伝達を逆説的に刺激し腫瘍促進をもたらす可能性が示唆されているため、BRAFが野生型の黒色腫の治療には推奨されない。[NCT01227889])で、ダブラフェニブとDTICの比較が行われた。1,000mg/m2、3週間ごとに静注)でランダムに割り付けられた。IL-2は進行黒色腫に対する前治療として許可された。主要エンドポイントはPFSであった;患者は病勢進行時には盲検化されたIRCによる確認後にクロスオーバーが可能であった。0.0001)であった。推定されたPFS期間中央値はダブラフェニブ群で5.1ヵ月であったのに対し、DTIC群では2.7ヵ月であった。OSのデータは追跡期間中央値とクロスオーバーが可能であったことで制限がある。ダブラフェニブを投与された患者におけるPR率は47%およびCR率は3%であったのに対し、DTICを投与された患者のPR率は5%およびCR率は2%であった。皮膚SCCまたは角化性棘細胞腫は12人の患者に、基底細胞がんは4人の患者に、菌状息肉腫は1人の患者に、新規の黒色腫は2人の患者に発生した。MEK阻害剤トラメチニブtrametinibはMEK1およびMEK2に対する経口投与可能な低分子の選択的阻害剤である。BRAFはMEK1およびMEK2蛋白を活性化し、続いてそれらの蛋白がMAPKを活性化する。前臨床研究のデータから、MEK阻害剤は一部のBRAF変異ヒト黒色腫の増殖を抑制し、細胞死を誘発できることが示唆されている。V600EまたはV600K変異がFDA承認の検査で検出された切除不能または転移性黒色腫患者に対する使用について、2013年にFDAによる承認を受けた。V600Kは40人、および両方の変異を有するのは1人であった)。1回の前治療(生物学的療法または化学療法)は許容された;しかしながら、BRAFまたはMEK阻害剤による前治療は許容されなかった。1,000mg/m2、3週間ごと、またはパクリタキセル175mg/m2、3週間ごと)にランダムに割り付けられた。化学療法群にランダムに割り付けられた患者にはクロスオーバーが許可された;したがって、主要エンドポイントはPFSとされた。0.001)であった。治療群に関して盲検化された放射線学的レビューでも同様の結果が得られた。OS期間中央値は未達である。トラメチニブ群の患者の35%および化学療法群の患者の22%では、AEによって投与が中断された。トラメチニブ群の患者の27%および化学療法群の患者の10%では、AEによって投与量が減量された。(1%未満)、および網膜静脈閉塞症(1%未満)は、まれではあるがトラメチニブに関連する重大なAEである。研究中に皮膚SCCは観察されなかった。(がんへの対処に関する詳しい情報については、PDQの支持療法および緩和ケアの要約を参照のこと。)コビメチニブコビメチニブは、BRAF阻害剤、ベムラフェニブとの併用において2015年にFDAにより承認された低分子の選択的MEK阻害剤である。(詳しい情報については、本要約のシグナル伝達阻害剤を用いる併用療法のセクションを参照のこと。初期のデータから、c-KITに活性化突然変異または増幅がみられる粘膜または末端の黒色腫は、さまざまなc-KIT阻害剤に感受性があることが示唆されている。切除不能III期またはIV期黒色腫で、c-KIT変異を有する患者に対して、第II相および第III相試験が利用可能である。シグナル伝達およびRaf/MEK/ERK経路の双方に対して活性を有する。黒色腫治療において、この薬剤が単剤として有する活性はごくわずかであった。ソラフェニブを併用するまたは併用しないカルボプラチンおよびパクリタキセルに関する2件の大規模多施設プラセボ対照ランダム化試験では、第一選択治療または第二選択治療のいずれとしても化学療法単独を上回る改善は示されなかった。[26]シグナル伝達阻害剤を用いる併用療法BRAF-MEK阻害剤の3つの異なる併用とBRAF阻害剤の単剤療法を比較した第III相試験の結果から、BRAF阻害剤の単剤療法よりも優れた効力が一貫して示されている。V600変異を有する患者におけるBRAF阻害剤単剤療法への二次耐性は、MAPK経路の再活性化に関連している可能性がある。そのため、同じ経路の異なる部分または複数の経路内の一部を阻害するシグナル伝達阻害剤の併用について、研究が盛んに行われている。トラメチニブ):前治療歴のない患者。プラセボのいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。主要エンドポイントは研究者が評価したPFSであった。プロトコルには、主要エンドポイント解析時において事前に規定されたOSについての中間解析が含まれていた。患者は、ベースライン時のLDH値とBRAF表現型で層別化された。プラセボ群で8.8ヵ月であった。プラセボ群で8.8ヵ月であったことが明らかにされた。0.0004;複数の検査について未調整)であった。事前に規定されたOSの最終解析が70%のイベント時に実施された。プラセボ群で18.7ヵ月(76%のイベント)であった。併用群の患者の9%およびダブラフェニブ単独で治療された患者の5%で、研究薬の永久的な中止が報告された。グレード3~グレード4のAEの発生率は両群でほぼ同じであった:併用群での発生率は35%で、ダブラフェニブ単独群での発生率は37%であった。併用群で発熱がより頻繁に発生したが、いずれの群でも研究薬を一時的に直ちに中止することで治療された;グルココルチコイドの予防的投与により反復性の発熱を防止できる可能性がある。MAPK経路の矛盾した活性化に関係すると考えられる皮膚のSCCなど、過剰増殖性の皮膚イベントは、MEK阻害剤を追加することにより発生頻度が低下した。まれであるが重大なAEには、駆出率の低下および網脈絡膜症があった。トラメチニブの併用またはベムラフェニブのいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。主要エンドポイントはOSであった。[証拠レベル:1iiA]最終的な288件のイベントのうち202件が発生した場合に、OSについての中間解析が計画された。DMSBは、効力が示されたために試験を中止し、中間解析をOSの最終解析とみなすように推奨した。併用治療群へのクロスオーバーが可能なようにプロトコルの修正が発表された。ベムラフェニブで治療された患者に対するOS期間中央値は17.2ヵ月であった;併用治療群ではOS期間中央値に達していなかった。コビメチニブ):前治療歴のない患者。プラセボのいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。主要エンドポイントは研究者が評価したPFSであった。PFS時のクロスオーバーは許可されなかった。患者は病期および地域で層別化された。OSについて2回の中間解析が事前に規定され、最初の中間解析は主要エンドポイントの解析時とされた。プラセボで治療された患者では6.2ヵ月であった。0.001)であった。OSに関する最初の中間解析は両群のイベント数が少なかったため不完全であった;そのため、両研究群で生存期間中央値に達していなかった。AEによる治療中止率の発生率は両群でほぼ同じであった:併用で治療された患者での治療中止率は13%で、ベムラフェニブ単独で治療された患者での治療中止率は12%であった。併用群におけるAEによる死亡は6例で、ベムラフェニブ単独群におけるAEによる死亡は3例であった。グレード3~グレード4のAEの発生率は両群でほぼ同じであった:併用で治療された患者での発生率は62%で、ベムラフェニブ単独で治療された患者での発生率は58%であった。低下、およびQT延長があった。皮膚のSCCなどの過剰増殖性の皮膚イベントはMAPK経路の矛盾した活性化に関係すると考えられ、MEK阻害剤を追加することにより発生頻度が低下した。V600EまたはV600K変異が検出された切除不能または転移性黒色腫の治療として低分子のMEK阻害剤であるビニメチニブとの併用で承認された低分子のBRAF阻害剤である。この併用により、ベムラフェニブと比較してPFSおよびOSの改善が実証されている;ただし、どちらも単剤療法としては承認されていない。ビニメチニブ):以前に未治療の黒色腫または第一選択の免疫療法中またはその後の疾患進行。ビニメチニブ(45mg、1日2回)またはエンコラフェニブ単剤療法(300mg、1日1回)またはベムラフェニブ単剤療法(960mg、1日2回)のいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。ベムラフェニブのPFSで、副次エンドポイントはOSであった。少数の患者(約5%)が、以前にチェックポイント阻害剤療法を受けていた。追跡期間中央値16.6ヵ月時に、PFS期間中央値は併用群で14.9ヵ月(95%CI、11.0-18.5)に対してベムラフェニブ群で7.3ヵ月(95%CI、5.6-8.2)であった。0.0001)であった。研究薬の中止後の治療は、併用群の患者の42%およびベムラフェニブ群の患者の62%が受けた。[証拠レベル:1iiA]グレード3~4のAE発生率は、併用群で58%およびベムラフェニブ群で63%であった。併用群の34%で重篤なAEが発生したのに対して、ベムラフェニブ群では37%に重篤なAEが発生した。(8%)および漿液性網膜症(20%)が挙げられ、ほとんどがグレード1~2であった(医薬品表示にモニタリングガイドラインが提供されている)。ベムラフェニブを投与された患者では、発熱および皮膚毒性がより多く発生した。AEによる研究薬の中止は、併用群で15%およびベムラフェニブ群で17%であった。治療に関連していると考えられる死亡はなかった;しかしながら、併用群において自殺による1例の死亡が発生した。化学療法DTICは、ORRに基づいて1970年に承認された。第III相試験でのORRは10~20%であり、CRが観察されることはまれである。OSへの影響はランダム化試験では実証されていない。前治療歴のない転移性黒色腫患者を対象とした、イピリムマブおよびベムラフェニブに関する最近の登録試験で、対照群としてDTICが用いられたが、そのOSは他と比べて劣ることが示された。DTICと同じ活性成分に加水分解する経口アルキル化剤のテモゾロミドは、主要エンドポイントをOSとした第III相ランダム化試験においてDTIC(静脈内投与)と同等であったようである;ただし、この試験は優越性の証明に設計されたものであり、同等性の証明にはサンプルサイズが不十分であった。[34]DTICおよびニトロソウレア系抗がん剤のカルムスチンならびにロムスチンの客観的奏効率は、約10~20%である。CRが得られた限られた数の患者では長期間の寛解がみられることもあるが、反応は通常3~6ヵ月と短期間である。[38]1件のランダム化試験でDTIC静注とテモゾロミド経口投与が比較された;OS期間はDTICが6.4ヵ月であったのに対し、テモゾロミドが7.7ヵ月であった(HR、1.18;95%CI、0.92-1.52)。これらのデータからDTICとテモゾロミドとの類似性が示唆されたが、DTICおよびテモゾロミドのいずれについても生存利益は実証されていないため、FDAは類似性証示に基づくテモゾロミドの承認を行わなかった。[NCT00101218])において、投与スケジュールを延長し用量を増量したテモゾロミドがDTICと比較され、859人の患者がランダムに割り付けられた。テモゾロミド群ではOSまたはPFSにおける改善はみられず、この用量とスケジュールでは、標準用量の単剤のDTICよりも毒性作用が多くみられた。FDA承認につながった試験)には、標準治療群としてDTICが含められた。V600変異黒色腫における)およびイピリムマブは、これら2件の別個の試験でDTICよりもOSが優れていることが示された。)を開発する試みがなされているが、これらの併用によるOSの改善は実証されていない。インターフェロン単独またはIL-2との併用)とを比較した18件のランダム化試験(このうち15件では生存に関する情報が示されていた)の発表データに対するメタアナリシスでは、OSへの影響は報告されなかった。ときに脳に認められる孤立性転移巣は、切除すれば緩和が得られることがあり、場合によっては長期生存を期待できる。腫瘍であるが、症状緩和目的の放射線療法により症状が軽減できる場合がある。脊髄転移をみた黒色腫の症状を緩和するために最も有効な照射量分割法は明らかにされていないが、腫瘍耐性を抑えるために一回に高照射量を投与する手技が用いられることがある。(詳しい情報については、がん性疼痛に関するPDQ要約を参照のこと。産生増加は、BRAF阻害剤への耐性に関係しうることが示唆されている。[52]特定の黒色腫を有する集団に対する標的療法。黒色腫のより小規模のサブセットにおいては、活性化変異が、NRAS(神経芽腫RASウイルス[v-ras]がん遺伝子ホモログ)(15~20%)、c-KIT(慢性的に日光による損傷を受けた皮膚に発生する黒色腫の28~39%、または末端部および粘膜の黒色腫)、CDK4(サイクリン依存性キナーゼ4)(5%未満)に発生する一方で、ブドウ膜黒色腫においてはGNAQの変異の頻度が高い。これらの変異によって活性化された経路を標的として開発された薬物が現在、臨床試験中である。免疫療法と標的療法の併用。病変内局注(例えば、腫瘍崩壊性ウイルス)。