この研究は、厚さ2mm以上の黒色腫には1cmの切除縁では不十分な場合があることを示唆している。リンパ節の管理リンパ節マッピングおよびセンチネルリンパ節生検(SLNB)リンパ節マッピングおよびSLNBは、II期の黒色腫患者の所属リンパ節における潜在転移の有無を評価するために用いられている。これにより、所属リンパ節郭清(LND)による病的状態を免れる患者および補助療法が有益な患者を同定できる可能性がある。[7]センチネルリンパ節を正確に同定するには、原発黒色腫の広範囲切除前にリンパ節マッピングとSLNの切除を施行すべきである。dyeおよび放射性医薬品を投与し、病巣が転移するリンパ流域にある最初のリンパ節を同定して切除し、顕微鏡的に検査する。数件の研究でSLNBの診断精度が実証されており、偽陰性率は0~2%である。転移性黒色腫が認められれば、二次治療で完全所属リンパ節郭清を施行する。所属リンパ節郭清これまでのところ、所属リンパ節に認められる黒色腫の微小転移の臨床的意義に関するプロスペクティブ試験のデータは発表されていない。いくつかの証拠によると、腫瘍の厚さが中程度かつ潜在転移が疑われる患者では、リンパ節転移の臨床徴候が認められるまでリンパ節郭清を遅らせるよりも、直ちに所属リンパ節郭清を施行する方が生存率は良好である。この知見は、特定のランダム化試験データを事後にサブセット分析して得られたものであるため、慎重に検討する必要がある。Trial(MSLT-1[JWCI-MORD-MSLT-1193])には、中程度の厚さ(この試験では1.2~3.5mmと定義)の原発性黒色腫患者1,269人が対象として含まれていた。SLNB後に、リンパ節陽性に対して直ちに完全リンパ節郭清を実施する群と、リンパ節を観察し、その後のリンパ節再発に対してリンパ節郭清を遅れて実施する群にそれぞれランダムに割り付けられた患者の間では、中央値にして59.8ヵ月経過時の黒色腫特異的な生存の優位性(主要エンドポイント)は認められなかった。この試験は顕微鏡的リンパ節転移を有する患者におけるリンパ節郭清の影響の差を検出するようには設計されなかった。他の3件のプロスペクティブ・ランダム化試験でも、予防的所属LNDの生存に対する有益性は示されなかった。高用量インターフェロン高用量インターフェロンα-2bは、黒色腫の外科的完全切除を受けたが再燃リスクが高い患者に対する補助療法として1995年に承認された。その根拠は、EST-1684で示された無再燃生存(RFS)の有意な改善および全生存(OS)のごくわずかな改善に基づくものであった。その後の大規模ランダム化試験では、OSにおける有益性を再現できていない。現在実施中の複数の試験で、IV期黒色腫患者のOSを改善した療法の検証が行われている。臨床医は、高用量のレジメンには重大な毒性作用があることに留意すべきである。証拠(高用量インターフェロンα-2b):1件の多施設ランダム化比較研究(EST-1684)は、インターフェロンα-2bを高用量レジメンで投与し(体表面積m2当たり2000万単位/日の静脈内投与を週5日、4週間に加え、体表面積m2当たり1000万単位/日の皮下投与を週3回、48週間)、観察群と比較した。[証拠レベル:1iiA]この研究には、根治手術施行後の再発リスクが高い黒色腫患者(リンパ節転移を認めない厚さが4mmを超える黒色腫の患者、または厚さに関係なくリンパ節転移陽性の患者)287人が含まれていた。所属リンパ節のみに再発した黒色腫の患者も対象とした。0.024)の有意な延長が示された。OS期間の中央値は、インターフェロンα-2b高用量レジメン群では3.8年であり、それに対して観察群では2.8年であった。II期の患者のサブセット解析では、RFSまたはOSに関して高用量インターフェロンの有益性は示されなかった。このサブセット分析ではII期の患者数が少なかったため、この試験からこの特定のグループに関して意味のある結果を得るのは困難である。同じ研究者らにより実施された多施設ランダム化比較研究(EST-1690)では、インターフェロンα-2bの同じ高用量レジメンが、低用量レジメン(体表面積m2当たり300万単位/日を週3回、104週間、皮下投与)または経過観察のいずれかと比較された。この試験の病期別の登録基準には、II期およびIII期黒色腫の患者が設定された。この3群比較試験には642人の患者が登録した。低用量インターフェロン投与群では、観察群と比較して、RFSに関する統計的に有意な優位性は認められなかった。推定5年RFS率は、高用量インターフェロン投与群で44%、低用量インターフェロン投与群で40%、観察群で35%であった。(例、インターフェロン投与)が生存に影響することは示されていない。II期の黒色腫患者に対して臨床評価段階にある治療法の選択肢としては以下のものがある:現在、NCT01274338、NCT01667419、NCT01682083などの臨床試験で、IV期黒色腫患者のOSを改善した術後補助療法が検証されている。術後補助療法(例、インターフェロン投与)が生存に影響することは示されていない;したがって、再燃のリスクが高い患者には、臨床試験が重要な治療法の選択肢となる。最新の臨床試験NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。チェックポイント阻害剤。インターフェロンα-2b。シグナル伝達阻害剤の併用。原発腫瘍に対し、腫瘍の厚さと位置により1~3cmの切除縁で広範囲局所切除を施行する。切除の結果生じる欠損を閉じるために植皮が必要になる場合がある。リンパ節の管理センチネルリンパ節生検(SLNB)1~4mmを超える原発腫瘍を有する患者の所属リンパ節における潜在転移の有無を評価するために、リンパ節マッピングおよびSLNBを考慮でき、これにより、所属リンパ節郭清による病的状態を免れることができる患者、および補助療法が有益な患者を同定できる可能性がある。[12]センチネルリンパ節(SLN)を正確に同定するには、原発巣の広範囲切除前にリンパ節マッピングとSLNの切除を施行すべきである。数件の研究でSLNBの診断精度が実証されており、偽陰性率は0~2%である。転移性黒色腫が認められれば、二次治療で完全所属リンパ節郭清を施行する。II(NCT00297895)への参加を検討してもよい。正確なリンパ節マッピングを行うために、SLNBは原発巣を広範囲切除する前に実施すべきである。再発リスクが高い患者に対する完全切除後の補助療法の選択肢は、転移がんの設定において免疫療法と標的療法の双方でみられる進歩をベースに拡大しつつある。トラメチニブ)は無再燃生存(RFS)に臨床的に有意な影響を与えることが実証されている。補助療法の結果に関するデータは初期のものであるが、追跡期間中央値が5.3年となっているイピリムマブはプラセボと比較した場合に全生存(OS)の改善を示している。治療は1年以上継続されるが、毒性作用が重篤である(グレード3~4の有害事象[AE]、死亡、およびAEによる治療の中止)。他の完了した補助療法の試験でも対照群としてプラセボが用いられており、活性のある薬物であるイピリムマブを対照に両群に対して1年間の治療または疾患が再発するか受け入れられない毒性作用が発生するまで継続するニボルマブに関する試験は例外である。ニボルマブはRFSの統計的に有意な改善を実証し、イピリムマブよりも毒性作用が軽度であった。プログラム死リガンド1(PD-L1)発現またはBRAF変異に関係なく、イピリムマブ、ニボルマブ、およびペムブロリズマブを用いた免疫療法の有益性が示されている。シグナル伝達阻害剤を用いる併用療法は、BRAF変異を有する患者に対する追加の選択肢である。インターフェロンα-2bに関する数件の試験ではRFSに対する効果が実証されているが、補助療法での高用量およびペグインターフェロンはいずれもランダム化試験でOSを改善することは示されていない。少ない毒性作用でRFSおよびOSをさらに延長させる治療を確認するため、すべての患者にとって臨床試験への参加が重要な選択肢である。238[NCT02388906])において、IIIB期、IIIC期、またはIV期黒色腫を完全切除された患者がニボルマブまたはイピリムマブを受ける群に1:1の比率でランダムに割り付けられた。すべての原因による死亡日までの期間と定義された。Group(ECOG)のパフォーマンスステータス(PS)が1を超える患者が挙げられた。ニボルマブは3mg/kgの用量で2週間ごとに静注(IV)され、イピリムマブは10mg/kgの用量で3週間ごとに4回投与された後、最大1年間または疾患が再発するまで3ヵ月ごとに対応するプラセボとともに投与された。計906人の患者がランダムに割り付けられた:ニボルマブ群に453人の患者およびイピリムマブ群に453人の患者。ベースラインの患者の特徴は均衡がとられた。約81%の患者がIII期疾患を有し、32%が潰瘍性原発黒色腫を有し、48%が肉眼的リンパ節転移を有し、62%ではPD-L1発現が5%未満であり、42%にBRAF変異が認められた。Committeeにより、プロトコルで規定された中間解析時に研究が中止されたが、この時点ですべての患者が少なくとも18ヵ月以上追跡され、360の無再発生存イベントが発生していた。RFS期間中央値は両治療群で未達であった。12ヵ月経過時に、ニボルマブで治療された患者のRFS率が70.5%(95%信頼区間[CI]、66.1-74.0)であったのに対して、イピリムマブで治療された患者では60.8%(95%CI、56.0-65.2)であった。V600変異に関係なく、ニボルマブが良好であった。ニボルマブで治療された患者では、グレード3~4の重篤な有害事象(AE)および死亡を含めて、AEが少なかった。AEが認められたことにより、ニボルマブは患者の9.7%で、イピリムマブは患者の42.6%で中止された。イピリムマブでは2例の治療関連死(例、骨髄造血不全および結腸炎)が発生したが、ニボルマブで治療された患者での治療関連死はなかった。皮膚に最も一般的に見られた。グレード3または4のAEはニボルマブで治療された患者の14%およびイピリムマブで治療された患者の46%に発生した。ペムブロリズマブ証拠(ペムブロリズマブ):1件の多国籍ランダム化二重盲検試験(MK-3475-054/KEYNOTE-054[NCT02362594])において、IIIA期、IIIB期、またはIIIC期黒色腫を完全切除された患者がペムブロリズマブまたはプラセボを受ける群に1:1の比率でランダムに割り付けられた。[証拠レベル:1iDii]主要エンドポイントはRFSで、ランダム化から最初の再発日またはすべての原因によって死亡する日までの期間と定義された。再発が証拠付けられた場合、患者はペムブロリズマブへのクロスオーバーまたはペムブロリズマブによる再治療が可能であった。ペムブロリズマブは、3週間ごとに計18回(約1年間)、200mgの静注(IV)として投与された。計1,019人の患者がランダムに割り付けられた:ペムブロリズマブ群に514人の患者およびプラセボ群に505人の患者。ベースラインの患者の特徴は均衡がとられた。約40%の患者が潰瘍性原発黒色腫を有し、66%が肉眼的リンパ節転移を有し、84%ではPD-L1発現が陽性(22C3抗体解析で黒色腫のスコアが2を超える)であり、44%にBRAF変異が認められた。Committeeにより、351イベント(再発または死亡)が発生して修正された中間解析時に発表された結果がレビューされた。肯定的な結果が得られ、RFSの中間解析が最終解析となった。患者は引き続きOSおよび効力に関する他の副次エンドポイントについてモニタリングされる。プラセボ群で61.0%(95%CI、56.5-65.1)であった。PD-L1発現が陽性であるか陰性であるか、またはBRAF変異状態に関係なく、ペムブロリズマブは効果を維持した。約14%の患者では、AEによりペムブロリズマブが中止された。ペムブロリズマブに関係すると考えられるグレード3、4、または5のAEが15%の患者で発生した。治療による死亡(筋炎)は1例であった。イピリムマブ証拠(イピリムマブ):1件の多国籍ランダム化二重盲検試験において、III期黒色腫を完全切除された患者がイピリムマブまたはプラセボを受ける群に1:1の比率でランダムに割り付けられた。[証拠レベル:1iiDii]1mm超のリンパ節転移を有する、in-transit転移を有する、ランダム化の12週間以上前に切除を受けている、自己免疫疾患を有する、以前にまたは同時に免疫抑制療法を受けている、黒色腫に対して以前に全身療法を受けている、およびECOGのPSが1を超える患者は除外された。イピリムマブの用量は10mg/kg、3週間ごとに4回投与、その後は3ヵ月ごと、最長3年間であった。主要エンドポイントは、再発または死亡(原因を問わない)でいずれか早い方として定義されたRFSで、独立判定委員会により評価された。計951人の患者が登録された(イピリムマブ群に475人の患者およびプラセボ群に476人の患者)。年齢中央値は51歳で、94%の患者でPSが0であった。中央値2.7年間の追跡調査の時点で、528例のRFSイベントが発生していた:イピリムマブ群で234例(49%;220例の再発、14例の死亡)およびプラセボ群で294例(62%;289例の再発、5例の死亡)。RFS期間中央値は、イピリムマブ群で26ヵ月(95%CI、19-39)に対してプラセボ群で17ヵ月(95%CI、13-22)であった。イピリムマブの効果はサブグループで一貫していた。イピリムマブは52%の患者で有害事象(AE)のために中止された。患者は中央値で4回のイピリムマブを受けた;イピリムマブ群の患者の36%が6ヵ月以上治療を継続し、26%が1年以上治療を継続した。薬物関連イベントにより5人の患者が死亡した:3人が大腸炎に続発して死亡し、1人が心筋炎で死亡し、1人はギラン・バレー症候群を伴う多臓器不全で死亡した。一般的なAEは本質的に、消化管、肝臓、および内分泌に関連するもので、発疹、疲労、および頭痛が挙げられた。追跡期間中央値5.3年時に解析が更新された。0.001)であり、RFS率中央値は、イピリムマブで治療された患者で27.6%およびプラセボを投与された患者で17.1%であった。補助療法の設定におけるイピリムマブの至適投与量は不明である。インターフェロンを検証したグループ間共同研究試験、E1609(NCT01274338)からのデータが現在待たれている。転移性疾患を有する患者に対する推奨用量は3mg/kgである。インターフェロンα-2b証拠(高用量インターフェロンα):1件の多施設ランダム化比較研究(EST-1690)では、インターフェロンα-2bの高用量レジメンが、低用量レジメン(体表面積m2当たり300万単位/日を週3回、104週間、皮下投与)または経過観察のいずれかと比較された。この試験の病期別の登録基準には、II期およびIII期黒色腫の患者が設定された。この3群比較試験には642人の患者が登録した。低用量インターフェロン投与群では、観察群と比較して、RFSに関する統計的に有意な優位性は認められなかった。推定5年RFS率は、高用量インターフェロン投与群で44%、低用量インターフェロン投与群で40%、観察群で35%であった。高用量群と観察群のプール解析(EST-1684およびEST-1690)では、高用量投与はRFSに対して有意な優位性を有するが、生存に対しては有意な有益性はないことが示唆されている。米国内の多施設ランダム化試験であるECOG-1697[NCT00003641]では、厚さが2mm以上でリンパ節転移陰性の黒色腫患者か、または厚さに関係なくセンチネルリンパ節転移陽性の患者において、短期間(1ヵ月)の高用量インターフェロン静脈内投与と経過観察を比較して評価した。インターフェロン治療での有益性が認められなかったため、この試験は中間解析時に中止された。半減期が長く、皮下投与が可能なペグインターフェロンα-2bは、完全リンパ節郭清などの外科的完全切除から84日以内に顕微鏡的または肉眼的にリンパ節転移が認められた黒色腫の補助療法として、2011年に米国食品医薬品局により承認された。ペグインターフェロンα-2aの承認に対する根拠となったEORTC-18991(NCT00006249)試験では、III期の黒色腫を切除した患者1,256人が、最大5年間、毎週ペグインターフェロンα-2bの皮下投与を受ける群か観察群のいずれかにランダムに割り付けられた。両群間でOS中央値における差は観察されなかった(HR、0.98;95%CI、0.82-1.16)。ペグインターフェロンが投与された患者の3分の1が、毒性のために治療を中止した。トラメチニブまたは2剤の対応するプラセボ錠を受ける群に1:1の比率でランダムに割り付けられた。[証拠レベル:1iDii]主要エンドポイントはRFSで、ランダム化から最初の再発日またはすべての原因によって死亡する日までの期間と定義された。ランダム化割り付けの12週間以上前に切除を受けた患者およびECOGのPSが1を超える患者は除外された。トラメチニブは2mg、1日1回(併用療法)の用量で疾患再発、受け入れらない毒性作用、または死亡が発生しない限り12ヵ月間投与された。計870人の患者がランダムに割り付けられた(併用療法群に438人の患者およびプラセボ群に432人の患者)。ベースラインの患者の特徴は均衡がとられた。ほとんどの患者(91%)がV600E変異を有したのに対し、9%の患者がV600K変異を有した。ほとんどの患者(92%)では、ECOGのPSが0であった。主要解析のデータカットオフ日に、最短追跡期間は2.5年(中央値、2.8年)で、すべての患者が試験の治療を完了していた。RFS期間中央値は、併用群では到達しておらず(95%CI、44.5-到達せず)、プラセボ群では16.6ヵ月(95%CI、12.7-22.1)であった。0.0006であった。0.000019)を満たさなかった。併用療法群では、26%の患者で治療の中止に至るAEが認められ、38%の患者では用量減量が必要となり、66%の患者では投与の中断が必要であった。プラセボ群では、3%の患者で治療の中止に至るAEが認められ、3%の患者では用量減量が必要となり、15%の患者では投与の中断が必要であった。併用療法を受けた患者の36%で重篤なAEが発生したのに対して、プラセボ群の患者では10%に重篤なAEが発生した。併用療法群では、肺炎の結果として1例の死亡が報告された。切除可能なIII期黒色腫に対して臨床評価段階にある治療法の選択肢としては以下のものがある:ワクチンを含む免疫療法を併用する試験。臨床試験NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。laherparepvec(T-VEC)。チェックポイント阻害剤。