天正5年(1577年)12月18日、謙信は春日山城に帰還し、12月23日には次なる遠征に向けての大動員令を発した。天正6年(1578年)3月15日に遠征を開始する予定だったらしい。その6日前である3月9日、遠征の準備中に春日山城内の厠で倒れ、3月13日の未の刻(午後2時)に急死した[27]。倒れてからの昏睡状態により、死因は脳溢血[27]との見方が強い。遺骸には鎧を着せ太刀を帯びさせて甕の中へ納め漆で密封した[27]。この甕は上杉家が米沢に移った後も米沢城本丸一角に安置され[27]、明治維新の後、歴代藩主が眠る御廟へと移された。養子とした景勝・景虎のどちらを後継にするかを決めていなかったため、謙信の死後、上杉家の家督の後継をめぐって御館の乱が勃発し[28]、勝利した景勝が、謙信の後継者として上杉家の当主となり、米沢藩の初代藩主となったが、血で血を洗う内乱によって上杉家の勢力は大きく衰えることとなる。