公式サイトコメント舞台はモンスターの世界。毛むくじゃらの青いモンスターサリーと、その相棒である一つ目モンスターマイクは、大企業であるモンスターズ株式会社(モンスターズ・インク)で働いている。モンスターズ・インクの業務内容は、無数に保持している“人間の子供の部屋へ通じるドア”から子供部屋にモンスター達を送り込み、怖がる子供たちの悲鳴をエネルギーに変換、モンスターの世界へ供給するというもの。この世界では「人間の子供は危険」とされており、怖がらせるのが仕事であるモンスター達は、同時に子供達を恐れてもいる。サリーはこの会社で誰からも尊敬される「ナンバー・ワンの怖がらせ屋」である。昨今、テレビやゲームなどの影響からモンスターを怖がらない子供が増え、会社の業績は悪化、またエネルギー不足も深刻になっていた。そんなある日、サリーは人間の女の子(ブー)がドアの向こうからこちらへ入って来る場に居合わせてしまう。サリーとマイクは、彼女をなんとか人間の世界に戻そうと奮闘する。