編集ベンラファキシン(Venlafaxine)は、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)に分類される抗うつ薬である[3][4][5]。商品名イフェクサーで知られる。体内と脳内で神経伝達物質であるセロトニンとノルアドレナリンの濃度を上昇させる。1993年に米国でワイス(現ファイザー)が発売した。治療に用いられる[6][7]。日本では2015年に、うつ病・うつ状態の適応が下りている[8]。薬事法における劇薬である。g/molSMILESOC2(C(c1ccc(OC)cc1)CN(C)C)CCCCC2InChIInChI=1S/C17H27NO2/c1-18(2)13-16(17(19)11-5-4-6-12-17)14-7-9-15(20-3)10-8-14/h7-10,16,19H,4-6,11-13H2,1-3H3Key:PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-Nテンプレートを表示ベンラファキシンとミルタザピンの組み合わせは、エスシタロプラム単剤での反応率や寛解率を上回ることはないが、有害作用が起こる可能性は高くなる[9]。この組み合わせは俗にカリフォルニア・ロケットと呼ばれている。ベンラファキシンの自殺目的での過量服薬による死亡率は三環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、ブプロピオンよりは低く、SSRIと同程度である[10]。体内でデスベンラファキシン(英語版)(O-デスメチルベンラファキシン)に代謝される。デスベンラファキシンにも抗うつ効果があり[11]、米国で市販されている。ベンラファキシンとパロキセチンは、服薬中止の際に最も重篤な離脱症状を呈する。半減期が短いため、飲み忘れによって離脱症候群が発生する可能性がある[12]。日本で承認されている効能・効果は「うつ病・うつ状態」である。(英語版)に主に用いられる[13]。300mg/日以下)ではセロトニン作動系およびノルアドレナリン作動系にも作用する。高用量(300mg/日超)ではドーパミン作動性伝達にも影響を与える[14]。適応外使用として、デュロキセチンと同様に糖尿病性神経障害に使用されたり、偏頭痛予防に使用されることがある。ベンラファキシンが偏頭痛を引き起こすとの意見もある。偏頭痛に対するベンラファキシンの有効性を評価した研究は有効性を示している[15]。治療薬として承認されているプレガバリンやデュロキセチンのほうが望ましい。女性の更年期障害ならびに前立腺癌のホルモン治療中の男性における「ほてり」を低減する効果が発見されている[16][17]。作用するため、ベンラファキシンは睡眠障害の一種であるナルコレプシー患者のカタプレキシー(筋肉の緊張消失)の軽減にも用いられる[18]。(ADHD)に対するベンラファキシンの有効性が示唆されている[19]。良好にデザインされた臨床試験によって心的外傷後ストレス障害(PTSD)への有効性が示されている[20]。日本うつ病学会のうつ病の診療ガイドラインは、有効性に関する様々な報告を併せて解釈すると、有効性と忍容性において、SSRI、SNRI、ミルタザピンを含む新しい抗うつ薬に優劣はつけられないとしている[21]。以下は個々の研究である。複数の二重盲検試験がベンラファキシンのうつ病に対する効果を示している。ベンラファキシンは三環系抗うつ薬のアミトリプチリンやイミプラミンと同などの有効性を持ち、アミトリプチリンよりも良好な忍容性を示した。試験に用いた評価尺度で見ると、有効性はセルトラリンやフルオキセチンと同など以上であった。高用量のベンラファキシンでは、寛解が維持されたり「非常に改善された」となる患者が多かったが、「反応」または「改善」した患者の数では同様であった。ベンラファキシンとSSRIや三環系抗うつ薬とをメタアナリシスで比較した結果、ベンラファキシンが最も有意医であった[22]。同じ基準で評価すると、ベンラファキシンは非定型抗うつ薬ブプロピオンと同等の有効性を示したが、寛解(治癒)率はベンラファキシンの方が低かった[23]。ある二重盲検試験では、SSRIに反応しなかった患者をベンラファキシンかシタロプラム(英語版)に切り替えた結果、両者で同様の改善率が示された[24]。抗精神病薬であるアリピプラゾールとの併用で、高齢者の難治性うつ病の治療成績が向上することが示された[25]。副作用の面では、高齢者に対するアリピプラゾールを含む抗精神病薬の試験では、代謝マーカー(BMI、血圧、血糖値、コレステロール、トリグリセド)が悪化し、36.5%がメタボリックシンドロームとなり、危険性/利益の比率がよくないのでよく相談されるべきであるとされている[26]。下記の患者には禁忌とされている[8]。対する有効性および安全性は確立していない[8][29]。妊婦に対する臨床試験はほとんどない。公表された研究では、ベンラファキシンの服用は流産の危険性を2倍に上昇させていた[30][31]。そのため、妊婦または妊娠している可能性のある女性では、治療上の利益が危険性を上回ると判断された場合にのみ投与するよう熟慮する必要がある[8][28]。前向き試験では、先天性奇形(英語版)の有意な増加は見られなかった[32]が、治療の必要な新生児異常が数件報告されている[33]。他のセロトニン再取り込み阻害薬(英語版)(SRI)と同様に、これらの異常は3〜5日で消失し[34]、重篤な合併症が残ることは稀である[35]。5](頻度不明)、高血圧クリーゼ(頻度不明)、尿閉(0.2%)である[8]。自殺編集アメリカ食品医薬品局(FDA)は、ベンラファキシンを含む全ての抗うつ薬に黒枠警告(英語版)を設け、自殺の危険性について周知させている。ベンラファキシンの成人のうつ病の治療についての21の偽薬対照臨床試験を結合した2014年のメタアナリシスでは、ベンラファキシンで自殺の考えおよび行動が減少することが示された[36]。フィンランドで実施された15,000名の患者に対する3.4年間の追跡調査では、ベンラファキシンは未治療と比較して自殺リスクを60%上昇(統計学的有意差あり)させることが判明した。その一方で、フルオキセチンは自殺リスクを半減させた[37]。別の疫学研究は、イギリスの一般診療研究データベースの20万名以上のデータを解析した。治療開始時には、ベンラファキシンを処方されていた患者は、他の抗うつ薬を処方されていた患者よりも自殺の危険因子が大きかった(以前に自殺企図があるなど)。ベンラファキシンを服用していた患者では、フルオキセチンやシタロプラム(英語版)を服用していた患者より自殺完遂率が有意に高かった。危険因子を調整すると、有意でないフルオロキセチンやドスレピン(英語版)に比べて、ベンラファキシンは自殺との関連性が高かった。調整後も自殺企図のリスクはベンラファキシンで有意に高かったが、研究者は残差交絡の影響もあり得るとした[38]。FDAの統計学者による臨床試験の解析結果によると、ベンラファキシンを服用した成人の自殺行動はフルオロキセチンや偽薬に比べて有意には多くない[39]。FDAが臨床試験を解析した結果[39]、ベンラファキシンでは25歳未満の服用患者の自殺の考えや行動の危険率が5倍になり有意に増加した。他の解析では、7〜11歳の小児ではベンラファキシンの有効性は偽薬と変わらず、12〜17歳の青年ではうつ病の改善が見られた。両グループで、偽薬と比べて攻撃性と自殺行動が増加した[40]。SSRIの治療で効果が見られなかったうつ病のティーンエイジャーを対象にして、他のSSRIとベンラファキシンとを無作為に割り付けて服用させたところ、ベンラファキシン服用者の方が自殺率が上昇した。「SSRI離脱症候群」を参照ベンラファキシンの服用を中止すると、ベンゾジアゼピンやオピオイド系薬剤を中止した時と同様に離脱症候群が発生する。この症候群のリスクが高いことは、ベンラファキシンの血中濃度半減期が短いことを反映していると思われる[42]。離脱症候群の症状はパロキセチンなどのSSRIに似ているが同じではない。ベンラファキシンでは服用を突然中止すると、特に最初の3日間に離脱症状が起こることが18名の研究で判明している[43]。誌に掲載された情報によると、「ベンラファキシン中止時はフルオキセチンに切り替えて離脱症状を抑えることができる」ので、その後断薬するのが良いとしている[42]。フルオキセチン(プロザック)は半減期が長いため、離脱症状を緩和するための薬剤の置換に用いられるが、日本では未発売である。ノルアドレナリンは離脱症候群で重要な役割を果たしている[44]。ベンラファキシンからの離脱中、セロトニンとノルアドレナリンの両方が急速に枯渇し、濃度が低下する事で離脱症状が引き起こされていると思われる。時に致死的なセロトニン症候群(セロトニン毒性として分類される[45])がベンラファキシン治療中、特にセロトニン作動薬の併用時に発生することがある。デキストロメトルファン(DXM)/デキストロファン(英語版)(DXO)、トラマドール、タペンタドール(英語版)、ペチジン(メペチジン)、トリプタンのほか、セロトニンの代謝を阻害する薬剤(MAO阻害薬を含む)でも発生する。)および/または、消化器系症状(嘔気、嘔吐、下痢)が起こる。ベンラファキシン誘発性セロトニン症候群が単剤過量投与した症例で報告されている[46]。全ての症状が出揃わない不完全なセロトニン症候群がベンラファキシン中用量(150mg/日)服用例で報告されている[47]。低用量ベンラファキシン(37.5mg/日)でもセロトニン症候群が発生した例が報告されている[48]。相互作用編集セント・ジョーンズ・ワートを含む食品を摂っている時は、ベンラファキシンには注意が必要である[49]。ベンラファキシンは双極性障害の大うつ病エピソードには推奨されておらず、承認もされていない。ベンラファキシンが躁病または混合エピソード(英語版)を誘発する危険がある。ベンラファキシンはSSRIやブプロピオンよりも、双極性障害患者の躁病または混合エピソードを誘発し易い[51]。その他編集ベンラファキシンを高用量服用すると、一部の簡易尿検査試薬のフェンサイクリジン(PCP)検出テストで偽陽性が出る[52][53]。過剰摂取編集ベンラファキシンを過剰摂取した多くの患者で軽度の症状が見られる。生存し症状が回復した患者の血中ベンラファキシン濃度は6〜24mg/Lで、死亡例の検視結果は10〜90mg/Lの範囲である[54]。後ろ向き研究の結果、ベンラファキシンの過剰摂取の結果はSSRIの過剰摂取よりも死亡リスクが高いが、三環系抗うつ薬よりは低いことが示された。医療関係者は、ベンラファキシン製剤の1カプセル当りの含有量を最小限にして、患者が大量に服薬しないよう対策すべきであるとした[55]。副作用も強いため、治療の第2段階に用いられる[56][57]。ベンラファキシンの解毒剤は存在しないので、治療は発生している症状に対する対症療法である。活性炭の投与は消化管内の薬物の吸収を抑えることができる。心電図とバイタルサインのモニタリングが必要である。痙攣にはベンゾジアゼピン類または他の抗てんかん薬を投与する。(英語版)、血液灌流(英語版)は有効ではない[58]。作用機序編集ベンラファキシンは通常セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)に分類されるが、セロトニン・ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬(英語版)(SNDRI)[59][60]とされる事もある。気分に影響する主要な神経伝達物質の再取り込み蛋白質(英語版)を阻害して、シナプスに残る活性神経伝達物質を増加させる。影響を受ける神経伝達物質はセロトニンとノルアドレナリンである。加えて高用量ではドーパミンの再取り込みを弱く阻害する[61]。ノルアドレナリン輸送体(英語版)がドーパミンをも輸送し、前頭葉ではドーパミンがノルアドレナリン再取り込みで不活性化されることが判っている。前頭葉の大部分ではドーパミン輸送体が欠けており、ベンラファキシンがこの部分でドーパミンの神経伝達を増加させることができる[62][63]。ベンラファキシンは間接的にオピオイド受容体(μ-、κ1-、κ3-、δ-サブタイプ)とα1アドレナリン受容体にも作用し、マウスにおいて疼痛閾値を上昇させる。このことはベンラファキシンが、麻薬が必要となる重度のうつ病の症例にも有効である可能性を示唆している[64]。535薬物動態編集ベンラファキシンの体内への吸収率は高く、経口投与で少なくとも92%が吸収されて全身循環に乗る。その多くが肝臓のCYP2D6アイソザイムで代謝されてデスベンラファキシン(英語版)(O-desmethylvenlafaxine)となるが、これはベンラファキシンと同等の効果を持つSNRIであるので、CYP2D6の活性が高い患者でも低い患者でも有効性に関しては臨床的に差は見られない。副作用は、CYP2D6の活性が低い患者でより重篤に出易い[66]。ベンラファキシンとその代謝物は3日間で定常状態に達し、治療効果は通常3〜4週間で見られる。健常人に繰り返し投与した場合にはベンラファキシンの蓄積は見られない。ベンラファキシンと代謝物の主な排泄経路は腎臓である[28]。ベンラファキシンの半減期は比較的短いので、患者は飲み忘れる事なく決まった時間に服薬しなければならない。1回飲み忘れただけで離脱症候群が発生する可能性がある[12]。ベンラファキシンはP糖蛋白質(P-gp)の基質であり、脳内から外へと搬出される。持ち、その対立遺伝子はCとTである。過半数のヒト(欧州で70%、東アジアで90%)はTT型である[67]。2007年の研究[68]で、アミトリプチリン、シタロプラム(英語版)、パロキセチン、ベンラファキシンのいずれか(いずれもP-gpの基質である)で4週間治療した場合、少なくともCを一つ持つ(CC型またはCT型)とTT型よりも寛解率が7.27倍高いことが示された。この研究にはうつ病の他にII型双極性障害などの気分障害も含まれており、これらを除いてうつ病のみを比較すると9.4倍である。6週間経過時、Cを一つ以上持つタイプの患者の75%が治癒したのに対して、TT型では38%に留まった。白色から微灰色の結晶性粉末である。ベンラファキシンは構造的におよび薬理学的に非定型オピオイド鎮痛剤であるトラマドールと関係が近い。新規オピオイドのタペンタドール(英語版)とも類似する部分があるが、三環系抗うつ薬、SSRI、MAO阻害薬、RIMAといった既存の抗うつ薬との類似性はない[69]。2013年11月6日閲覧。2013年11月6日閲覧。2016年11月6日閲覧。2011年4月3日閲覧。2005年8月19日閲覧。2007年9月3日閲覧。2015年10月1日閲覧。2006年9月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。2006年9月17日閲覧。2007年3月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。2007年6月20日閲覧。2008年6月17日閲覧。2009年8月6日閲覧。2013年11月21日閲覧。2013年11月21日閲覧。2013年11月21日閲覧。3.0のもとで利用可能です。プライバシーデスクトップ。