それでは、これより議事に移らせていただきます。初めに、本日の会議の公開の是非についてお諮りします。各審議会の公開につきましてはそれぞれ規定のあるところでございますが、公開することにより公平かつ中立な審議に著しい支障を及ぼすおそれがある場合または特定な者に不当な益もしくは不利益をもたらすおそれがある場合等、非公開とすべき場合には該当しないと考えますので、原則公開といたしたいと思います。営業秘密等に該当する場合は秘匿することを認めることといたしたいと思います。──それでは、本日の会議は公開といたします。議事録につきましては、後日ホームページ等で公開されますので、あらかじめご承知おき願います。本日は、リスク評価(一次)の評価IIに進んでいる2物質の評価に関する審議と、既に平成29年3月に評価を実施した安息香酸ベンジルについて、今後対応すべきとした事項について評価結果が出ましたので、報告を行うということを予定しております。リスク評価(一次)評価IIにおける評価ということで、アニリン人健康影響についてでございます。それでは、まず、アニリンの人健康影響の観点でのリスク評価IIの有害性評価(案)について、事務局よりご説明願います。通常であれば、リスク評価書(案)の説明となりますが、アニリンの人健康影響に係る有害性評価の内容について、専門家の先生方の間で議論が継続しておりますことから、まずは資料1の有害性評価書(案)のご説明をしたいと思います。一般毒性につきましては、7ページより記載がございます。アニリンの経口及び吸入暴露は、ヒト及び実験動物にメトヘモグロビン血症と、それに伴う血液・造血器系への毒性影響を誘発いたします。生殖・発生毒性につきましては、9ページより記載がございます。ラット及びマウスを用いた試験では、アニリン投与による顕著な生殖・発生毒性は認められておりません。変異原性につきましては、11ページより記載がございます。vivo遺伝毒性試験の結果を表1─7にまとめております。vitro試験につきましては、全ての復帰突然変異試験は代謝活性化系の有無にかかわらず陰性であった一方、マウスリンフォーマ試験及び染色体異常試験においては陽性結果が得られております。おいて陽性結果が得られております。以上により、本有害性評価書(案)では、アニリンは変異原性を有すると判断しております。発がん性に関しましては、18ページより記載がございます。アニリンにより、雄のラット脾臓において発がん性が認められております。ヒトにおいても、主要な原因ではないと考えられるものの、膀胱発がんに関与する可能性が示唆されております。以上を踏まえ、本有害性評価書(案)では、ラット及びヒトで認められたアニリン誘発腫瘍に変異原性が少なからず関与している可能性を考慮し、アニリンを閾値のない遺伝毒性発がん性物質として扱っております。がん性にかかる毒性データを比較検討した結果、最も感受性の高い指標となるのは発がん性でございました。発がん性の有害性評価値につきましては、ラットを用いた経口投与による104週間発がん性試験をキーデータとしまして、雄ラットの脾臓に生じた間質肉腫をエンドポイントとして求めたBMDL1046.75mg/kgbw/dayを外挿の出発点として算出した実質安全量0.00468mg/kgbw/dayを有害性評価値としております。吸入経路の有害性評価値につきましては、経口経路から換算した0.0117mg/m3としております。アニリンについては、暴露経路に依存せず、速やかに吸収・代謝され、メトヘモグロビン血症が発現いたします。ラットにみられた脾臓腫瘍は暴露経路に依存せずに発生する可能性がございます。そのため、本有害性評価書(案)では、発がん性に係るリスクに関しては経口暴露推計量に基づくリスク比と吸入暴露推計量に基づくリスク比を合計した値をもってリスクを推定することが毒性学的に妥当であると考えております。事務局からの説明は以上になりますが、本有害性評価書(案)を事前に委員の先生方にみていただいた際に、遺伝毒性の閾値の有無あるいは遺伝毒性機序による発がんの閾値など、閾値を設定するかどうかにつきましてさまざまなご意見を頂戴しておりますので、本審議会におきまして、この点につきご議論いただければと思います。ご説明ありがとうございました。それでは、これから審議に入るわけですけれども、意見のある方は名札を立てていただきたいと思います。こちらのほうから指名させていただきます。きょうはちょっと会場が非常に長いので、なかなか目が行き届かないところがあるかもしれませんけれども、そのときには大きく手を挙げていただくとか、アピールをしていただければと思います。済みません、浅野です。いったものに基づいた、つまり遺伝毒性以外のメカニズムというのがかなり影響しているのではないかという感じがしたものですから、これは閾値を求められる障害ではないかと考えたのですけれども、いかがでしょうか。ありがとうございます。今のご意見は、閾値のあるがん原性物質という評価がよいのではないかというようなご意見でしたが、ほかに。このアニリンについては、芳香族アミンということで、類縁物質には非常にたくさん遺伝毒性発がん物質、変異原性をもった発がん物質というのがございます。vitroのAmes試験では今回陰性という形になっておるのですけれども、潜在的にはDNAと反応する化学物質だと考えています。あと、vivoのほうの発がん性が何によるかというところですけれども、本来であれば、その発がんの標的臓器、この場合ですとラットの脾臓ですけれども、現在ですとトランスジェニックラットを使った変異原性試験というのがございますので、トランスジェニック試験を使って脾臓で陰性であるという結果が出てくれば、発がんと変異は無関係、化学物質の変異原性とは別の作用で発がんが起きただろうと考えられるわけですけれども、そのようなデータはないという状況です。一方では先生のおっしゃられたような脾臓の病変というものが何か発がんに影響しているのではないかとか、そういう推測は成り立つわけですけれども、ただ、この物質と類縁物質に関しては遺伝毒性発がん物質というものが多数知られており、決定的なトランスジェニックアッセイで陰性というデータがない状態では、私は、安全サイドに立って、今回、事務局のような閾値のない遺伝毒性発がん物質として評価するのが妥当ではないかと考えております。今のご意見は、構造的な類縁物質等には非常に多くの変異原物質が含まれているというご意見だとも理解できるのですけれども、前回かその前から議論しているように、やはり評価の単位、何を評価しているのかというのははっきりしておく必要はあると思います。今回はあくまでアニリンが評価の対象であって、その対象物について議論すべきだというふうに考えます。今、先生のおっしゃられたことについて、少し、関連事項なのですけれども、申し上げたいことがございます。このアニリンにつきましては、DNAに対する付加体というのがこのレポートの中に2報出てくるわけですけれども、一番新しいので1995年で、内容は放射性ラベルのアニリンを使って結合性をみているということなのですけれども、レポートをみますと、これはDNAに結合するという証拠は全くなくて、DNA画分に放射能があったという非常に古いやり方で、かつ、そのDNA画分にあった放射能というのはほとんどがほぼバックグラウンドに近い状態なので、DNA画分にあったというだけですから、今現在の化学からみると、P-32ポストラベリングか、もしくはLC-MS/MSで付加体を抽出して同定しないとなかなか難しいのかなということと、先生がおっしゃいましたようにトルイジンとかアニリンの誘導体につきましては確かにDNA付加体ができるという報告はたくさんありますけれども、アニリンに関してはPub-Medを調べた限りではないということがわかっておりますので、これは科学的に正しいかどうかは別として、ニトロリウムイオンがベンゼン環に置換基があると安定化するかしないかが関係しているのではないかというふうなことが言われております。mutation作用か知りませんがポジだということですけれども、このアニリンについてはDNAに対する損傷性をする可能性は少ないのではないかというふうに考えております。ありがとうございました。今、ちょっと順番は小川先生が先だったのですけれども、変異原の関連でしたら本間先生にお願いしたいのですが。今、金子委員から、変異原性はないのではないかという意見がありました。遺伝毒性に関しては資料1の13ページからですか、いろいろな結果が得られております。vivoの試験では陽性を示すという結果になっております。私としても、Ames試験が陰性であれば、一般的には、確かにおっしゃるようにDNAに対する直接的な作用がないのではないかと考えるのが一般的と思います。ここで一番重きを置いていただきたいのは、やはりマウスリンフォーマ試験です。いわゆる変異原性を見る試験です。マウスリンフォーマ試験のほうがミューテーショナルスペクトラムを考えると非常にさまざまな突然変異をみることができます。一般的にはAmes試験が陰性であってもマウスリンフォーマ試験で陽性であることは十分にあり得ます。逆に、Ames試験が陽性であってマウスリンフォーマ試験が陰性であることは論理的にはあり得ません。マウスリンフォーマ試験の問題点は非常に偽陽性が出やすいということです。そのため、その結果の解釈については非常に慎重になるべきと考えています。ところが、この試験は、4試験実施されております。全ての試験において陽性の結果が出ています。試験結果で注意する点としては、非常に高い用量での反応ではないか、さらには非常に高い細胞毒性における反応で、非特異的な反応ではないかということを気をつけるべきであると思いますが、全ての試験において用量はガイドラインを超えるものではなく、また、細胞毒性も非常に弱いレベルにおいて突然変異の誘発が認められます。誘発率はコントロールの2倍を超える程度であり、弱いということは確かです。このように再現性のある結果であり、さらにその反応性に生物学的な妥当性があるということですので、私はこのマウスリンフォーマ試験の結果からアニリンは変異原性があると考えてもよいのではないかと思います。Ames試験で陰性を示すかというのは、恐らくこれは芳香族アミンの一つの特徴ではないかと思っています。芳香族アミンは、それ自体は確かにDNAに対する反応性はありませんが、NH2(アミノ基)の部分が酸化されてヒドロキシ体となると、DNA反応性を持つというメカニズムが知られています。その結合の強さは周りの官能基に依存しますが、官能基のないアリンの場合は非常に弱くて、それがバクテリアの系ではなかなか出にくい。ところが、ほかのほ乳類の系ではDNAとの反応性が出やすいのではないかと推測されます。vivoの試験においても陽性です。vivoでの突然変異誘発の証明ができればよいのですけれども、それがここではできていません。いった状況を考えると、アニリンに関しては多くの試験で遺伝毒性を示し、特にマウスリンフォーマ試験の突然変異誘発性が陽性であることから閾値が設定できない変異原性物質であると考えるのが妥当と思われます。それと発がんの関係についてはまた別の問題ですので、それはほかの委員からまた意見をいただければと思っています。私からの意見は以上です。mutationによるものだという何か証拠というか、説明はあるのでしょうか。mutationです。固定されたmutationですので。それは、点突然変異か、大きな欠失であるのかは解析してみないとわかりませんけれども、ここに起きているものは全て突然変異です。それが永続的であり、不可逆的な反応です。それが点突然変異に基づくものか、要するに染色体異常のような大きな欠失をもたらすものの結果として陽性を示したのか、その辺はわかるんですか。どちらかですけれども、この場合は突然変異の解析をしないとわかりませんので。変異であることは間違いありません。遺伝毒性機序かどうかというところについては、私はなかなかわからないところですが、発がん性という観点で、確かに細胞傷害を伴っているのですけれども、細胞傷害はほかのことでも起こりますが、発がんに至ることというのはそんなに多くはないということです。このデータからすぐに細胞傷害による2次的なDNA損傷であるといえるかの判断は、なかなか難しいのではないかと思います。ヘモジデローシスが以前にあるということと思いますが、ヘモジデローシスは疾患としてもみられますが、そこから発がんというのは、確かにそういった議論もあるのですけれども、ヘモジデローシスによるものなのか、ヘモジデローシスを伴っているということなのかということ、原因なのか、一緒に起こっている交絡的な因子なのかというところは、明らかではないと思います。今回出ている腫瘍が、多種の肉腫ができているということからも、細胞傷害の一つの原因で説明できるのかと。それが遺伝毒性がメインかどうかというところは、遺伝毒性であるという証拠もはっきりいえるところではまだない状況ではないかと。芳香族アミンの発がん性について、まだ機序がしっかりわかっていない状況ですので、断定的なことをいうのはちょっと難しいのではないかなというふうに考えております。マウスリンフォーマ試験が陽性、変異原性が陽性であるということは、そこも確認なのですけれども、マウスの発がん性試験で、ラットのほうではがんが出ているのですけれども、マウスで出ていないんですね。高用量で暴露されていると思うのですけれども、この辺のところを鑑みても、変異原性がこの発がん性につながっているのかどうか、そこはまだちょっと疑問があるところなんです。それはいかがでしょうか。マウスで出ていなかったという点に関してはいかがでしょうか。本間委員、何かありますか。