金子委員の、閾値がある云々というお話なのですけれども、例えば放射線、あれは閾値ありとは一応しませんよね。電離放射線で8-OHdGがアダクトなのかもしれませんけれども。脾臓でヘモジデローシスがないとそこでの二次的な反応が起こらないかというと、その証拠もないんですよね。放射線に戻るけれども、どの臓器にがんが起こりやすいかというのは、本来は全身どこにできても良いはずなのに決まりますよね。アニリン自体が悪さをしていなくても、鉄との反応でそこで何か起こってというときに、ヘモジデローシスが起こらなければそういう反応は起こらないから、ヘモジデローシスが起こったところで閾値にしましょうという論議は先生の頭の中にはおありになるのではないかと思ったのですが、その証拠もないんですよね。脾臓の様に鉄がリッチのところであれば、アニリンがそこに到達しさえすれば反応が起こるとなれば、ヘモジデローシスが無くてもよいという筋書きも成り立ってしまうと考えます。そこの所はまだ科学的に詰められていないので、どうしてもブラックボックスなので、我々としては限られた情報からある程度決めざるを得ないという立場で、先ほどの私の説明が妥当ではないかと、今までの類縁物質の情報もあるから、ということだと思うのです。脾臓で実際に起こっていることが何かというのは、お互いにいろいろ想像すると科学的に興味深いですけれども、証拠が足りないので、閾値が設定できるという論議を覆すアイデアも出せてしまうのですね。鉄さえあって、そこにアニリンさえ行けば、そこで反応が起こって、変異原性の反応が起こるということで、ではそれは代謝とどう違うのだという話になるのですけれども、それは今までの化学物質の発がんにおいて、代謝が関係して起こっているものが沢山あるわけですね。なった場合には、DNAの修復にかかわるところのイベントだとすると、やはり放射線と同じで閾値を設定できないということになってしまうと考えるわけです。そこら辺で、水掛け論になるかもしれないけれども、それはちょっと置いておいて、こちらの評価書のレベルで判断したほうがいいのではないかなと思う次第です。ご存じのように、ラットには代謝に性差というのがございます。それで、ちょっとうろ覚えで間違っているかもしれないですけれども、このアニリンのラットにおける代謝で性差というのは、代謝物からみるとあまり認められなかったんですね。脾臓における発がんにはすごい性差があるということは、もし変異原性が脾臓発がんの原因であれば、同じような代謝を受けるだろう雄雌で差があるというのは少し理解ができないところがありまして、確かに性差のあるラットでアミンの水酸化は雄ラットのほうが早いのかもしれませんけれども、そういう差があったとしても、こういうふうに如実に性差が出るというのは、遺伝毒性を考えた場合は、遺伝毒性が発がんの原因と考えると、なかなか説明しにくいのではないかなというふうに思うんですが、その辺はいかがでしょうか。背景病変まで完全に雄雌で差があって、例えば、雌で背景病変が認められていない場合は、ちょっと私も考えるかもしれないです。閾値のない遺伝毒性発がん物質も組織障害を起こすわけです。その様な背景病変の発生するメカニズムと代謝と発がんのメカニズムが全く違うということもあまりない、と普通は考えます。してみると、これ、発がんは雌雄差がありますけれども、背景の線維化などの反応は雌でもちゃんと出現しているのですね。話が変わって申しわけないですけれども、例えば、二酸化チタンの発がん性も、粉体だから雄雌関係ないだろうと思っていても、実際には雌にしか発がんしなかったということもあるわけです。今のところ雌雄差は原因不明です。実は、これは再現性がとれてしまう様なのです。雄にも背景病変は出現しているのです。背景の病変の方が、実際に誘発されたがん病変よりも、低用量から高頻度に出現する訳で、実際に動物に起こった反応の氷山の一角である「発がん」を発がん性試験というのは捉えるわけでして、うまくいったときは雄雌両方にがん病変が誘発されますけれども、ちょっと差があると、背景病変は同じ様に出ていて雄だけに有意にがん病変が出る、背景病変も若干雄のほうが強い、とか、その逆ということで、ある意味、写真の現像みたいな現象が起こるわけですね。写真を現像した方なんてもういないですか、ここには。白黒の写真を自分で現像すると、放っておくと写真が真っ黒になってしまいますよね。途中のいいところで現像を停止するわけです。2年間の発がん性試験というのは、最適のところでとめたかどうかはわからないけれども、2年でとめるわけですね。これも、更に放っておけば雌でも出るのではないかということがいえるかもしれない理由は、背景病変が出ていること、となるわけです。いうことを総合的に判断すると、2年間の発がん性試験というのは、雄しか出ない、雌しか出ないというのはよくあるよねという話になって、だけど、大体背景病変はどっちもある程度出ていて、発がん性が示された性のほうが背景病変がひどいことが多いよね、というのが多分我々のコンセンサスだと思うのです。2年間も費やした試験を有効に使うとなると、雌だけだから、雄だけだからということから、だから閾値がある・なしというのは、私としては今のところ飛び込めないアイデアだということになります。変異原性の閾値の考え方というのは、2000年以前と2000年代になってからでは大分変わってきているように思うんですけれども、今ここで出ているEUと米国とも、この評価というのは約15年前で、ICHのものは昨年というんですか、2017年度の評価ということで、ICHの評価は医薬品の不純物に対する評価という面で、少しその分ストレートに評価していいのかどうかはわからないのですけれども、ICHはそういうふうな閾値のある遺伝毒性発がん物質であるという評価をされているわけで、それで、林部会長が最初にいわれたように、ほかの国でもアニリンの評価というのは閾値のある遺伝毒性発がん物質というふうなことになっているので、安全サイドに立つという意味は非常によくわかるのですけれども、全般的にみたら閾値のある遺伝毒性発がん物質という評価の方向が世界的には評価されているのではないかなというふうに思うんですけれども、その辺はいかがなのでしょうか。済みません、私個人の印象ですけれども、そんなことはないと思っています。一般の毒性物質も、大きく2つの理由から、閾値がないというふうにしたほうが良いと私は個人的に思っているぐらいです。それは余計な話ですが。ありがとうございました。ありがとうございます。先ほどの性差の話でございますけれども、もし、これが代謝物ということであった場合、ラットは代謝酵素に関しては性差がございます。それは、雄の場合、ステロイドホルモンで調節されていますので、同じように酵素はあるのですけれども、ある種の代謝酵素に関しては、CYP3Aのように性ホルモンで酵素量が調節されていて、雄では酵素量が多いために代謝物が増加する。それで、この代謝物がそれに該当するかわかりませんが、そういうことはあります。2C11,12,13ですよね。