(化血研)」製造による血漿分画製剤の総てが、承認書と異なる製造方法で作られていることが判明しました。その後、製剤を使用する患者の立場を代表し、「ヘモフィリア友の会全国ネットワーク」は同所へ意見書を提出、併せて複数回にわたって説明を受けました。化血研自身が事態の全貌を把握するに至っていなかったため、正確な状況がなかなか伝わってきませんでした。2015年12月、化血研が設置した第三者委員会の報告書が公表され、同所の長年にわたる不正行為が明るみに出た結果、マス・メディアの報道も一気に増え、化血研は厳しい社会的批判を浴びました。2016年1月には、110日間の業務停止処分を受けることとなりました。化血研の製造した血漿分画製剤が、使用する患者にとって実際に危険なのか、それとも安全なのか、あるいは、なぜこのような事態が起きたのか、どう対処されるべきだったのかなど、多くの疑問点に関しては、未だ明快な回答が出ていない(患者に伝わっていない)嫌いもあります。血友病の診療をされている日笠聡医師により、化血研問題に関する精密詳細な「まとめ」が作られました。これは、日笠先生が、他の医療従事者から“化血研の製剤は何がどうなっているのか、良く判らない”という質問を受けたため、それに応える目的でまとめられたものです。従って、内容・表現が医療従事者向けとなっており、患者にとっては難しい部分もあるかもしれませんが、今回の出来事の経緯が的確に述べられているので、日笠先生の御厚意により、ここに転載します。0120-722-238(フリーダイヤル)」あてにお問い合わせ下さい(必要に応じて、日笠先生に確認の上、お答えします)。(化血研)が製造する国内献血由来の血漿分画製剤の全製品について、承認書と異なる製造方法により製造されていることが判明した。以後、悪質な隠蔽工作などが次々と明らかになり、化血研は2016年1月18日から5月6日まで110日間業務停止処分となった。各不整合の項目一つ一つに番号を付与しているためである。記載され、「化血研製品の承認書との不整合について」には、その他の項目に含まれているものと、記載されていないものがある。)31カ所の不整合は、承認書に記載していないヘパリンの添加、承認書と異なる量の添加剤の使用、承認書に記載された工程の一部改変・省略の3つに分類される。ヘパリンの添加とは、原血漿からクリオ上清を採取した後、PPSB分画を採取する工程で使用されているヘパリンのことを指すが、このヘパリンはその直後の陰イオン交換クロマトグラフィーにて除去されており、製品中のヘパリン含有量は検出限界以下、あるいは極めて微量であることが、後に確認されている。ヒスチジン、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリソルベート80(P-80)、カプリル酸ナトリウム、クエン酸、D-マンニトール、ペプシン、あるいは各クロマトグラフィーで使用する溶液成分の組成などがあるが、これらはもともと医薬品製造において安全性が確認されている添加物であり、大部分は承認書に記載されているものである(その添加量が承認書と異なる)。上記の添加物の中で、もともと承認書にないものは、ヘパリン、ヒスチジン、PEG、P-80、クエン酸、であるが、これらは他社の凝固因子製剤の最終製品中にも含有されている物質である。(表2.「凝固因子製剤(最終製品)に添加されている物質」参照:ヘパリンはPPSB「ニチヤク」、ヒスチジンはクロスエイトMC、コージネイトFS、アドベイト、ノボエイト、ベネフィクス、P-80はコージネイトFS、アドベイト、ノボエイト、ベネフィクス、クエン酸はPPSB「ニチヤク」の最終製品にそれぞれ含有されている。)(表2.「凝固因子製剤」(最終製品))工程の一部改変・省略には、加温工程の追加や省略、分画条件の違い、凍結乾燥条件の違い、ペプシン処理時間の違い、濾過工程の追加、pH管理幅の違い、硫酸アンモニウム分画の省略、製品粘度の違いなどがある。これら不整合には、明らかに「不整合のもの(19カ所)」もあるが、「不整合に該当しない可能性もあるもの(7カ所)」や、「以前は承認書記載に明確な規定がなかったため不整合とは言えなかった部分もあるが、承認書記載の詳細化以降は不整合と考えられるもの(8カ所)」も含まれる。(同一カ所で複数の不整合がある場合があるため、これらの合計は31カ所よりも多い)これらの不整合の大部分は、1980年代後半から1990年代初め頃から生じている。現在使用されている化血研の血漿分画製剤の大部分は1990年代初めに製造販売承認を受けたものであり、ほぼすべての製剤において、承認書通りに製造していた期間よりも、承認書と不整合のある製造方法で製造されてきた期間の方が遙かに長い。2014年に製造販売が承認されたバイクロットはもちろん、1991年より販売されているノバクトMなども臨床試験の段階から承認書と不整合のある製造方法で製造されており、これまで承認書通りに製造されたことは一度もない。行い、基礎・臨床データを提出して製造販売承認を得た(そして長年臨床で使用されてきた)製剤は、法的、倫理的に問題はあっても、医学的にはすでに有効性・安全性が証明されていることになり、今あらためて安全性を確認する必要はないのでは?という疑問が生じるが、実際安全性が未確認なのはバイクロットやノバクトの主成分ではなく、安定化剤として添加されているアルブミンやアンスロビンPであることに留意する必要がある。PPSBクリオ上清液を用いて製造された中間原料を様々な比率で混合して製剤化されていたため、製品のLotごとにその比率が異なり、これがウイルス不活化・除去の性能にどう影響するかが確認できていないことから、それが添加されている製剤の安全性確認が必要となったものである。「化学及び血清療法研究所の血漿分画製剤の製造フロー図(概略)と不整合箇所」参照)ただし、アルブミンやアンスロビンPは60°C、10時間の液状加熱処理がなされており、この方法で加熱処理した血漿分画製剤によるHBV、HCV、HIVなどのウイルス伝播はないものと考えられる。(理論上、この方法でもヒトパルボウイルスB19や変異型クロイツフェルト・ヤコブ病の伝播は考えられるが、これは他のすべての血漿分画製剤に共通する)短期間の臨床実績しかない、あるいは臨床実績が全くない、ただし承認書通り製造された製剤と、長期間の使用実績はあるが承認書と不整合のある方法で製造された製剤の、どちらをより医学的に安全と考えるかは非常に難しい。(PMDA)の審査を受け、厚生労働大臣の承認が得られれば、現在の製造方法が正しい製造方法となる予定である。今回の問題発生後、ただちに化血研が製造している血漿分画製剤は出荷停止となったが、当初から製剤の使用禁止とはしない、回収もしない、(=製剤自体の安全性に大きな問題はない)と厚生労働省は判断しており、その時点で製剤の安全性については厚生労働省(と化血研?)的には結論が出されているように思われる。問題発覚直後の厚生労働省(と化血研?)の判断根拠は、以下の5点と推測される。受けて合格していること、重篤な副作用の報告がなされたという事実が確認できなかったこと及び第三者委員会において化血研が行った製剤品質への影響についての検討結果の根拠を精査したが、当該根拠に不合理な点は見当たらなかったことなどから、本件不整合に係る血漿分画製剤が人体に対して危険を及ぼすことを示す証拠は見当たらなかった。審議を経たうえで、2015年7月28日からバイクロット・アナクトC、9月15日からコンファクトF、10月7日から献血ベニロン、2015年11月2日からノバクトM新規格の緊急的・例外的な再出荷が認められ、市場における欠品は回避されている。この間にも化血研製剤の安全性の検証が行われており、2015年7月21日の第2回委員会では、最終製品のヘパリンの残存はほとんどないことが報告(コンファクトFのみ9月9日の第3回委員会で報告)され、9月9日の第3回委員会では、安定化剤として使用されているアルブミンのウイルス不活化・除去の性能(ウイルスクリアランス)が確認されたことが報告されている。Webサイト(http://www.kaketsuken.or.jp/)などを参照いただきたい。詳細が記載されているので、このまとめでは言及しない。以前より化血研では、所内で血漿分画部門において不整合の解消を試みる動きがあった。→内部告発(時期不明)2015/5/28~29PMDAによる化血研の立入調査が実施され、国内献血由来の血漿分画製剤の全製品について、製造販売承認書と異なる製造方法により製造されていることが判明。2015/5/30~31化血研は、理事長及び理事出席による緊急対策会議を開催し、国内献血由来の血漿分画製剤の全製品について出荷自粛を決定し、今後の出荷に関して厚生労働省と協議することとなった。2015/6/1化血研は、厚生労働省に国内献血由来の血漿分画製剤の全製品について出荷を自粛する意向を伝え、今後の出荷に関して協議。血漿分画製剤12製品26品目について出荷を差し止めるとともに、承認内容の一変承認申請等の必要な対応を速やかに行うよう指導を受ける。より安全性を確認した上で、一変の承認等必要な対応が取られる前であっても、例外的に出荷することが認められる。(本所:熊本市、理事長:宮本誠二)は、所内調査の結果、当所が製造販売する国内献血由来の血漿分画製剤の全製品について製造販売承認事項との齟齬が確認されましたので、当所からの出荷を自粛することとしましたのでお知らせ致します。本事案につきましては、現在全所を挙げて早急に対応している所でございます。皆様並びに関係各位に多大なご迷惑をおかけしますことを深くお詫び申し上げます。今後の出荷の再開につきましては改めてお知らせ致します。(以下「化血研」)において、同社が製造販売する血液製剤のうち12製品26品目(別紙)が、承認書と異なる製造方法により製造されていることが判明しました。<承認書と異なる製造方法>・承認書に記載していないヘパリンを添加。・承認書に記載された量と異なる添加剤を使用。・承認書に記載された工程を一部改変・省略。これら12製品26品目について、これまで把握した情報や現在までの健康被害の報告からは、健康に重大な影響を与える可能性は低いと考えます。対応を行うよう、化血研に指導しています。対応がとられる前であっても例外的に出荷を認めることとしています。より、暫定的に安全性を確認した上で、一変承認等の必要な対応がとられる前であっても例外的に出荷を認めることとしている。)の治療に使用する場合については、適応が献血ベニロンしか認められていない。現在まだ献血ベニロンIの安全性が確認されていないが、供給が逼迫している。このため、これらの効能について、他のグロブリン製剤の使用を検討せざるを得ない状況。→議事でポリグロビンとヴェノグロブリンとグロベニンの3製品(Fcが改変されていない完全型のもの)で代替をするよう対応することに決定。投与可能な唯一のグロブリン製剤。対して化血研より説明10年以上前から一変申請をせずに製造方法を変更。承認された製造方法と異なる点は2桁ぐらい。承認書に記載していないヘパリンを添加。記載された量と異なる添加剤を使用。→詳細な内容の説明はなし。在庫と供給・再出荷について→これから調査。議事GMP違反を査察官は何故見過ごしたのか?→この時点で回答なし。:緊急事態なので、役所で判断した。ヘパリンの最終濃度とか、「異なる添加剤」についてのデータは?→現在品質評価を行っているので、詳細を述べることはできないが・・・ヘパリンに関しては工程の複数の箇所で添加して製造を行っているが、今回問題となるヘパリンの添加は、製造の上流工程。この直後に陰イオン交換クロマトグラフィーが下流に入っているので、へパリンは除去されるというデータが取得できつつある。添加剤については、詳細は述べられないが、医薬品の添加物として基本的には認められたものであり、量的にも問題がないことを確認済み。工程の一部改変省略は工程の安定化、または収率のコントロールのために製造部門で技術開発を行ったもの。ウイルスクリアランスについてはただいま検討中。情報を把握→PMDAの特別調査に至る。ベニロン・・・ごく微量コンファクトF・・・検討中(筆者注:コンファクトFの製造工程では本来ヘパリンは使用されないが、添加剤のアルブミンの製造工程で承認書にないヘパリン添加があったため、念のため測定中)最終製品のNAT検査・・・すべて陰性(原血漿は、HIV、HBV、HCVは日赤のNAT試験陰性確認済み、化血研で受け入れ血漿についてHAVとヒトパルボウイルスB19陰性を確認、プール血漿にした段階で、再度、HIV、HBV、HCV、HAV、パルボウイルスを再確認)化血研の各血液製剤の状況バイクロット:バイクロットは8月上旬に流通在庫が消尽予定。今回緊急に出荷するバイクロットの使用基準(厚生労働省より提案)・試験の評価が終わり、例外的出荷が可能になるまでの間、ノボセブンHIとファイバの2製剤を代替として使用することを推奨。他の2製剤よりもバイクロット投与の有益性が明らかに上回ると主治医が判断した場合は、患者及びその家族に対して、適切なインフォームド・コンセントを実施の上、バイクロットの使用が可能。注射用アナクトC:化血研在庫については、ヘパリンがウイルス不活化・除去の性能に影響しないことが確認済み。その他の製造方法の変更が安全性に影響を与える可能性は低いと考えられる。→新規患者の発生により供給が逼迫しないよう、一部変更承認等の前でも、例外的な化血研在庫の一部の出荷を承認。献血ベニロンI:出荷停止の間は他の免疫グロブリン3製剤の代替使用を推奨使用された46症例において重篤な副作用の報告なし。血漿分画製剤の安全性について・承認書にないヘパリンを追加した製造方法で分画されたPPSBから製造されているボルヒール、バイクロット、アナクトC、ノバクトMの有効成分の部分は、ヘパリンがウイルス不活化・除去の性能に影響しないことがこの時点で確認済み。ウイルス不活化・除去の性能に影響するかどうか未確認。このアルブミン、アンスロビンが安定化剤として添加されている、ボルヒール、バイクロット、アナクトC、ノバクトMの最終製品も、ウイルス不活化・除去の性能が、この時点では未確認。議事10年間査察に入っていながら見つからないものなのか?→調査中で、まだ実態が解明されていない。引き続き、必要に応じて運営委員会に報告する。コンファクトFについては、代替製剤としてコンコエイト-HTがあるが、事実上市場にほとんどないので、コンファクトFの欠品は避けねばならない。(化血研)が製造し販売している、国内の献血血液から作られたバイパス製剤です。化血研は、国が承認した方法とは異なる方法で血液製剤を作っていたことが分かったため、出荷を止めております。バイクロットを作った場合、ウイルスをどれだけ取り除くことができるかどうかの確認をしている最中です。バイクロットの止血効果については国の機関で確認されています。現在のところ、バイクロットによる感染症や重篤な副作用の報告はありません。(化血研の血液製剤は、以下のとおり”国が承認した方法とは異なる方法”で作られていました。