使っていないはずのヘパリン(ブタの小腸から得られた、血液をサラサラにする物質)が使われている。ファーマ株式会社)もしくはファイバ(バクスター株式会社)を使用していただくよう、主治医の先生方にお願いしているところです。ノボセブンHIやファイバを使っても出血が止まらない患者の方々で、バイクロットを使うことで出血が抑えられる患者の方々は、主治医の先生とよくご相談いただき、バイクロットを使用していただいても構いません(そのための在庫については、確保いたします)。患者の方々にはお手数をおかけすることもありますが、どうぞよろしくお願いいたします。ヘパリンの影響について現在、製造中に使われるヘパリン(血液をサラサラにする物質)が、ウイルスを取り除く性能に影響を及ぼさないことの確認を行っています。最終製品にはヘパリンは入っていません。最終製品に含まれる血液を固まりやすくする凝固因子の効果(第VII因子活性と第X因子活性)は、国の機関による試験でも確認されています。感染症に対する安全性について献血から得られた血液は、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、HIV(エイズウイルス)、ヒトパルボウイルスB19、梅毒などを、最新の検出技術で調べられており、基準に合格したもののみ、原材料として使用しています。検出できないくらいごくわずかな量のウイルスや、調べていないウイルスが残っている可能性は否定できません。製造工程の中で、ウイルスを減らす処理(乾燥加熱処理、ウイルス除去膜による濾過、化学的処理など)を行い、さらに最終製品の中に、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、A型肝炎ウイルス、HIV(エイズウイルス)、ヒトパルボウイルスB19が混入していないかどうか、核酸増幅検査(NAT)という遺伝子検出技術を使って調べています。検出できないくらいごくわずかな量のウイルスや、調べていないウイルスが残っている可能性は否定できません。ウイルス不活化除去能に影響がないことが確認済み。工程の改変や承認書と異なる添加剤も、安全性に関する報告から影響を与えている可能性は低い。バイクロット:化血研在庫の一部を7月29日出荷。注射用アナクトC:化血研在庫の一部を8月15日に出荷。例外的な出荷、または新規製造ロットの出荷を了承。承認書との不整合及び安全性について」)ノバクトM:現行の1,600単位、800単位、400単位の規格から、2,000単位、1,000単位、500単位の高濃度の規格に切り替える予定。献血ベニロン:8月末までにギラン・バレー症候群に141例、チャーグ・ストラウス症候群に33例に代替製剤を使用。重篤な副作用の報告なし。・6月5日の時点で判明していたこと(不整合)よりも、9月9日に判明したことの方が内容が広がっているが、これでおそらく出尽くしたはずと思われる。・最も重要な意思決定は、一番最初に回収しないと決めた意思決定で、安全上問題ないという意思決定だと思われる。・運営委員会としては、限られた情報で意思決定したり、それから、広がった情報で意思決定したりしているということを自覚しながら進まなければならない。・安全か安全でないかという基準がウイルスクリアランスだけなのかバイクロットは安全確認がされるまで。バイクロットは、前回、ウイルスクリアランスに関して確認がとれる前に緊急に出荷を認めていただいたという経緯ですが、今回、コンファクトFに関してはウイルスクリアランスが確認されておりますので、今回は例外的出荷という形で出荷を認めていただきたいと思っております。よる安全性の確認がおこなわれ、安定供給の確保の観点から例外的な出荷が認められたことが記載されている。同梱している添付文書と、実際の製品の成分に違いがあるため、その正誤表も示されている。この後例外的に出荷された、ベニロン(10/9~)、ノバクトM(11月~)、献血グロブリン(2016/1/14~)、バイクロット(2016/1/29~)にも、製品包装箱内に同様の文書が添付されることになる。2015/9/30化血研より医療関係者向けに、コンファクトFおよびアナクトCの「承認書との不整合及び安全性について」が発行。この「承認書との不整合及び安全性について」には、承認書と異なる添加物の名前・量、変更した工程の内容、ヘパリンの添加についての記載と共に、安全性に関する厚生労働省の見解が記載されている。不活化・除去の性能を評価した試験に用いた検体と異なる可能性があるため、念のため試験を実施した結果、ウイルスに関する安全性については確認された。その他の製造方法の変更が安全性に影響を与える可能性は低いと考える。この「承認書との不整合及び安全性について」は、この後例外的に出荷された各製剤についても同様に、出荷決定時に化血研から発行されることになる。安全性確認バイクロット、コンファクトF、ノバクトM、注射用アナクトC、献血ベニロンのウイルス不活化・除去性能に問題がないことが確認済み。ヘパリン、その他製造方法の変更が安全性に影響を与える可能性は低い。バイクロット・注射用アナクトC:在庫の出荷以降重篤な副作用の報告はなし。献血ベニロン:9月25日までにギラン・バレー症候群については228例、チャーグ・ストラウス症候群については44例の代替製品の使用があり、重篤な副作用はなし。2015/10/9化血研より献血ベニロンの出荷にあたり、「出荷についてのご案内」と製品包装箱内に添付される文書が発行。あわせて医療関係者向けに、献血ベニロンの「承認書との不整合及び安全性について」が発行。(議事録は2016年1月20日公開)参考人:花房秀次(荻窪病院)化血研の各血液製剤の状況バイクロット、注射用アナクトC、コンファクトF、献血ベニロンについては、これまでの運営委員会で化血研在庫の一部出荷を承認。これまでに重篤な副作用の報告なし。バイクロット:→新規ロットの出荷を承認し、ウイルス不活化・除去の性能に問題がないことを確認できる前に出荷したBY001と002については、BY006が出荷された後は出荷しないことに。コンファクトF:→追加の化血研在庫出荷を承認。→他社製品の使用状況:9月末までにギラン・バレー症候群については241例、チャーグ・ストラウス症候群については52例の使用。いずれの適用に対しても重篤な副作用の報告なし。ノバクトM:→化血研在庫の出荷を承認。ついては、国家検定に合格済みであるかを確認。製剤についての説明はなかなか難しいが、化血研から臨床現場への情報提供や、主治医から患者への情報提供の内容が、この委員会ではわからないが、実際どのようになっているのか?2015/11/3化血研よりノバクトMの出荷にあたり、「出荷についてのご案内」と製品包装箱内に添付される文書が発行。あわせて医療関係者向けに、ノバクトMの「承認書との不整合及び安全性について」が発行。(議事録は2016年1月20日公開)化血研製剤全体の在庫状況コンファクトF:11月3日に化血研在庫の一部を追加出荷。出荷に当たっては、MRから医療機関に対して、コンファクトFに含まれる添加物の類薬との比較など、安全性に関する説明をしている。ノバクトM:11月3日に高濃度の規格のロットを出荷。出荷に当たって、高濃度の規格への切りかえをあわせて案内。→流通在庫の逼迫に備え、さらに化血研在庫の一部の追加の出荷を承認。献血ベニロン:他社製品の使用状況は、10月末までにギラン・バレー症候群については340例、チャーグ・ストラウス症候群については75例の使用。いずれの適用に対しても重篤な副作用の報告なし。一部の追加出荷を承認。議事バイクロットについては、ロットによって説明が違うという形になっており、うまく説明するのが難しい。安全性で今確認されているのはウイルスクリアランスだけで、安定性等を含めて全てを確認しているわけではないので、そのような情報提供があってしかるべき。このような状況において、インフォームド・コンセントをどういうふうにしていくか。全てのデータがそろっているのだったら、製造方法の一部変更変承認を受けているはずだが、今は承認になっていないのでデータが足りないと思われる。第IX因子は、化血研以外に日本血液製剤機構も血漿由来の第IX因子があると思うが、増産である程度補うことは無理か?→化血研の40%前後のシェアをカバーするのは無理。代替するのであれば外資の遺伝子組換製剤になると考えられる。製造方法の一部変更申請はもうされたのか。→申請に必要なガイドラインに沿った安定性試験のデータがそろっていない。一部変更申請が1年、2年というスケールになるなら、他社製品の増産についても考えるべきでは?長期的戦略が必要ならば、緊急的な対応とは別の議論が必要。承認書に基づいた製造に戻せないのか?→最も戻せない方法はヘパリンの添加という工程なので、凝固因子製剤がすべて製造できなくなる。(1991年製造承認の)ノバクトMの治験の段階ですでにヘパリンを添加しており、その時点で承認書には書かれていないので、承認書どおりに作れない。適切なインフォームド・コンセントを文書として何かしらのものを検討して欲しい。製剤が現在逼迫していることについて、より具体的で定量的なデータ、情報を集めて提示して欲しい。他のメーカーの増産の可能性について、ほかのメーカーの方を呼んで議論できないか検討して欲しい。公開2016/1/14化血研より献血グロブリンの出荷にあたり、「出荷についてのご案内」と製品包装箱内に添付される文書が発行。あわせて医療関係者向けに、献血グロブリンの「承認書との不整合及び安全性について」が発行。2016/1/29化血研よりバイクロットの新規ロット(BY006)出荷にあたり、「出荷についてのご案内」と製品包装箱内に添付される文書が発行。「承認書との不整合及び安全性について」が発行。このバイクロットに関しては2015年7月28日に出荷したロット(BY001、BY002)と安全性の確認状況が異なっており、7月28日のバイクロットはウイルスクリアランスが証明される前の出荷なので緊急(避難的な)出荷、今回はウイルスクリアランスが証明された後の出荷であるため例外的出荷という位置づけになっている。(2015年8月15日のアナクトCの出荷以降に出荷された製剤は、すべてウイルスクリアランスが証明されており、例外的出荷となる。)なお、2015年7月28日に出荷したバイクロットも後にウイルスクリアランスが証明されている。VII因子製剤(MC-7)の臨床開発を行った。X因子加活性化第VII因子(MC-710)の臨床開発を行い、バイクロットとして2014年7月に製造承認を取得している。一方で化血研は2009年に、1991年から販売中の血漿由来第IX因子製剤(ノバクトM)の第IX因子表示量が実測値と乖離していることを報告し、それまで250、500、1000単位として販売されてきたノバクトMを、400、800、1600単位の表示にそれぞれ変更して販売することになった。この表示量の乖離の原因は生物学的製剤基準の改定に伴う力価試験法の変更、および自家標準品から国内標準品への変更によるものではあるが、これについても力価試験法の変更がなされたのは1997年であり、本来であれば10年以上前に変更手続きをするべきものであった。おける凝固因子補充療法のガイドライン」のノバクトMに関する部分について、修正文を発行することになった。承認後には新規凝固因子製剤の開発を全く行ってこなかったこともあり、上記バイクロットを開発した化血研の評価は、昨今相対的に高くなっていたように思われる。プレスリリースにより、突然今回の問題が明らかとなった。プレスリリースには、承認書と異なる製造方法の内容として、承認書に記載していないヘパリンを添加、承認書に記載された量と異なる添加剤を使用、承認書に記載された工程を一部改変・省略、が記載されているが、それ以上の詳細な情報はない。より安全性を確認した上で、必要な対応がとられる前であっても例外的に出荷を認めることが記載されている。全体として化血研の製造している血漿分画製剤の安全性について、あまり危機感を抱かせない内容となっており、(ノバクトMの容量変更の時と同様、)化血研は法令・制度の遵守がずさんであるという印象は与えるものの、悪質、あるいは危険という印象はあまり抱かなかったと記憶している。このため、筆者は化血研の製剤を使用している患者に対して、「製剤の使用を中止したり、積極的に変更しなくても良いと考えている。経緯と、今後代替製品がない製剤については例外的に出荷を認める方針について審議されただけであった。在庫が減少しているバイクロット、注射用アナクトCの緊急出荷が承認された。緊急出荷されるバイクロットについては、製造工程のウイルス不活化・除去の性能について念のため評価しているため、この評価が終了し出荷が再開されるまでの間は、類似のバイパス製剤であるノボセブンHI、ファイバの2製剤を代替として使用することを推奨することとし、他のバイパス製剤2剤(ノボセブンHI、ファイバ)と比較して、バイクロット投与の有益性が明らかに上回ると主治医が判断した場合にのみ、患者及びその家族に対して適切なインフォームド・コンセントを実施した上で、バイクロットを使用することとなった。緊急出荷にあたって配布された文書には上記方針も記載されているが、患者・主治医ともに、この配布文書の内容について「バイクロットはできる限り使わず、どうしても必要な時だけに使用を限定する」と受け止めた人も、「一応他の製剤を使用することが推奨されてはいるが、必要な場合はバイクロットを使用しても構わない」と受け止めた人もいたと推測される。ちなみに筆者は、緊急出荷されるバイクロットはこれまでの製造方法と同じ方法で製造されていること、最終製品にNAT検査が行われていること、最初のプレスリリースに、「これまで把握した情報や現在までの健康被害の報告から、健康に重大な影響を与える可能性は低い」との記載があり、製剤の使用中止(抑制)あるいは回収にはならなかったこと、安全性を懸念させるような新事実が判明したわけではないこと、などから、「一応他の製剤を使用することが推奨されているが、必要な場合はバイクロットを使用しても構わない」と説明した。バイクロット以外の血漿分画製剤(ノバクトMやコンファクトF)についても同様に判断し、当初の説明と同様「製剤の使用を中止したり、積極的に変更しなくても良いと考えている。議論とは意図が異なっているように思われる。化血研から、内部調査による承認書との不整合(製造フロー図の20カ所とその他2カ所)についての情報が開示された。この内容はWebサイトで議事録、配付資料が公開されたが、厚生労働省および化血研から臨床現場に積極的に情報提供されたとは言えず、Webサイトを閲覧した人だけが知る情報となった。説明文書が添付されるようになり、医療関係者向けには化血研から「承認書との不整合及び安全性について」が発行されるようになったため、これらを読めば個々の製剤の承認書と異なる添加物の名前・量、変更した工程の内容、ヘパリンの添加についてと、安全性に関する厚生労働省の見解を知ることができるようになった。議事録は2016年1月20日まで公開が遅れたため、結局この議論で委員が述べている「可能な限り、他の製剤への変更を推奨し、どうしても必要な時だけに使用を限定する」という意図は臨床現場には伝わっていない。一般に公開されたが、この報告書に記載されている不整合の内容については、1つを除いてすべて内部調査による報告の中に含まれており、新たに確認された重大な不整合は見あたらない。不整合の始まった時期が報告されているため、「化血研の製剤は、承認書と不整合のある製造方法で製造されてきた期間の方が、承認書通りに製造していた期間よりも遙かに長い、あるいはそもそも治験段階から一度も承認書通りに製造されたことがない」という事実が、よりはっきり認識できるようになった。同時に製剤を承認書通りに製造した場合には、多くの製剤は治験のデータも臨床での実績もない、ある意味新薬となり、これまでの不整合の下で製造した場合よりも安全である、とも言えないことが明らかとなった。報告書の情報を元に考えると、製剤の選択は、「承認書とは不整合があるが、おそらく安全と推定される方法で製造され、臨床治験のデータを元に製造販売が承認となり、その後の長期間の臨床実績がある製剤」をより安全と考え、化血研の製剤の使用を継続する方にメリットが多いと考えるか、それとも不整合に伴う未知のリスクを回避するために積極的に代替製剤に変更する方にメリットが多いと考えるか、の比較衡量になり、一概に「可能な限り他の製剤への変更を推奨」できるとは思えない。これを読み取るには、それなりの知識が必要であり、かなり時間をかけて注意深く読む必要があるため、化血研の製剤を使用する多くの一般臨床医にはかなり難しいことのように思われる。この報告書には、不整合の内容とともに、長期にわたる悪質な隠蔽工作が記載されていたため、以降マスコミによる報道が一気に過熱することになった。議事録や配付資料を見ていない)多くの臨床医や患者は、不整合の内容よりも先に、悪質な隠蔽工作について見聞きすることになったと考えられる。以後、悪質な隠蔽工作と化血研に対する行政処分についての報道が連日繰り返され、化血研の企業イメージが一気に悪化したことにより、不整合について十分な情報をもたない医療従事者や患者は、化血研の製造する血漿分画製剤は安全なのか?という疑念をこの時期になって改めて抱くことになった。実際には、6月以降市場に流通している、あるいは例外的に製造あるいは再出荷が認められた化血研の血漿分画製剤は、実際の承認書とは異なった方法で製造されたものであり、6月以前の製剤と異なる点は何もなく、業務停止処分となった後もこの状況は続いていく。化血研問題は、「現在使用している(これまで使用してきた)血漿分画製剤が真に安全な物なのかが問われた事件」という意味では薬害エイズ事件以来の出来事であり、「安全性に関する情報が時間の経過とともに徐々に明らかになった」という点でも薬害エイズ事件と類似する部分がある。この二つが大きく異なる点は、安全性を判断するための正確で詳しい情報が、薬害エイズ事件では当初は世界中のどこにも存在しなかったのに対し、今回の事件では少なくとも化血研の内部(と査察を行ったPMDAや厚生労働省?)には存在していることだろうと考えられる。薬害エイズ事件を経験した者にとって、製薬メーカーや厚生労働省の情報には誤りがあるかもしれない、と考えるのは自然なことと考えられるが、薬害エイズ事件は、文字通り未知の病原体に関するリスクを手探りで評価していく中、真実が明らかになる課程で相反する学説が出現し、結果的に解釈・判断を誤ったことによって起こった事件である。これに対し今回の事件は、相当に確からしい情報が特定の場所に存在しているにもかかわらず、その情報がわかりやすい形で迅速に提供されないために、いつまでも漫然とした不安感・不信感が払拭されない状態が続いていることに問題があり、薬害エイズ事件とは本質的に異なるものと考えられる。このような状況を鑑みると、できるだけ早く安全性に関するわかりやすい情報の提供が必要ではないかと考える。内容、安全性の確認の経過、などはすべてインターネット上に公開されているが、それぞれ断片的な情報として散発的に配置されており、各情報を求めて熱心に探索しなければ手に入らず、全体を俯瞰で見渡すこともできない。これでは、一般の臨床医や患者にわかりやすく情報提供ができているとは言えないのである。行い、PMDAの審査を受け、厚生労働大臣の承認が得られれば、現在の製造方法が正式な製造方法になる。第三者委員会の報告書には、ノバクトMの製造工程におけるヘパリンの添加について、当該製法を承認すれば当局から臨床試験のやり直しを指示されて上市の遅れが生じる可能性があったために添加を秘して承認申請を進めたとの記載もあり、不整合の中には本来であれば何らかの臨床データを付与しなければ承認されないものが含まれているのでは?という疑念が残る。そのためPMDA(厚生労働大臣)の承認の際には、今回の不整合はすべて基準に照らして軽微変更届出または一部変更承認申請の範疇にあり、本来であれば何らかの臨床データを付与しなければ承認されない不整合はない、という情報の公表も必要であろうと考えられる。このまとめは2016年1月末までに筆者が入手した情報を基に作成した。議事録をはじめ、今後の状況によってこのまとめの内容も順次変更していく予定である。本資料の作成にご協力・ご助言いただいた皆様に厚くお礼申し上げます。