研究者情報全体を検索する場合は右端の「すべて」を選択して下さい。九州大学(日本)甲状腺ホルモンによるミクログリア・神経に対する作用と病態メカニズム解明については、科研費・基盤(C)に基づいて遂行する(H29-31,総計498万円)。スロベニアとの共同研究(MESS)によって行う(甲状腺ホルモン異常による認知症・精神症状の分子メカニズム)(H30-年度、各年度200万円)。九州大学(日本)ニューロペプチドや神経伝達物質を介したグリア・ニューロン・血管との連携を明らかにする。(トビタテ!留学JAPAN日本代表)として訪問し、共同研究を行っている。バスク大学へも学生の派遣を行い、マンチェスター大学、バスク大学から客員教授を招いて共同研究を行う。ブラジルの研究者とは、共同執筆。九州大学(日本)デオキシリボ核酸のNa塩であるDerinatはロシアで種々の疾病に使用され、免疫機能調整に役立つと考えられいるが、その分子メカニズムはよくわかっていない。細胞保護作用があると示唆されることから皮膚の虚血・再灌流障害である褥瘡に対する作用を検討する。九州大学(日本)肺癌は乳癌とともに脳転移の頻度が高い癌である。癌細胞の脳転移のメカニズム解明において、癌転移巣の周辺の微小環境は重要であるが、脳に関しては殆ど報告がない。そこで、我々は肺癌脳転移モデルを確立し、グリア細胞が果たす役割を解明するとともに、肺癌・乳癌で脳転移の確率が高い理由を明らかにする。このような基礎研究を踏まえ、脳転移の予防・治療法の開発をめざす。脳に転移した末梢がんが脳にを転移した後、免疫回避によって増殖するメカニズムを細胞レベルで解明する。九州大学(日本)CD38は免疫細胞に多く発現する膜たんぱくの一つであるが、ミクログリアにおける機能はよくわかっていない。そこで、CD38が欠損した場合にミクログリアの種々の機能がどのように変化して疾病につながるのか、明らかにする。九州大学(日本)慢性疲労におけるグリア細胞の役割は重要であり、ミクログリア・アストロサイトの連携が神経機能にどのような影響を与えるかを明らかにする。マウスを用いて分子レベルから個体レベルまで何が変異しているのかを解明し、それによって自閉症を含む発達障害の診断と治療に役立てることを目的とする。九州大学(日本)ユビキチンシステムに関与するパーキンソン病原因遺伝子の神経伝達における生理学的機能解明とパーキンソン病発症の原因とされる変異遺伝子の機能変化を解明することにより、パーキンソン病の発病のメカニズムを解明するのが目的である。九州大学(日本)昨今、アルカリ還元水やアルカリ電解水を含む機能水が広く社会で認識されるようになってきた。効用はいろいろうたわれているが、果たして本当に医学的に効果があるのかどうかを学術的に検証するのが目的である。我々はパーキンソン病モデルマウスを用い、超純水と実験室で作成した新鮮な抗酸化水を用いて病態に及ぼす各種作用を比較検討することにより、抗酸化水の効用を科学的に証明することを目指している。press)、UCH-L1の発現を欠くgadマウスにおいてはニューロン・グリア相互作用の障害によるグリアの機能形態変化が生じ、その結果として高次脳機能が障害されている可能性を見いだした。(GPCR)をそれぞれ約40種同定し、その中の一つであるNtsr2の欠損マウスが恐怖記憶形成障害を有することを明らかにした。後半2年間においてはこれらの研究を発展させ、ニューロン・グリアのコミュニケーションカスケードを明らかにするとともに、神経系の病態の治療薬や治療法の開発に結びつける。通してグリア側因子の機能制御による神経伝達調節の新たなモデルを構築することをめざす。それらがどのような神経栄養因子、あるいはサイトカインを放出するのかを生化学的に解析する。アストロサイトの受容体・イオンチャネルの解析ミクログリアに発現する種々の受容体・イオンチャネルは往々にしてアストロサイトにも発現する。我々がグリア細胞にもあることを発見したKCNQチャネルに関してはむしろアストロサイトに多く発現しているので、虚血による神経障害を改善する薬であり、KCNQチャネルをターゲットとすると報告されている薬について、新たな作用機序を提唱する。病態時にミクログリア・アストロサイトが活性化すると、さまざまな神経栄養因子あるいはサイトカインが放出されることが報告されている。そのような放出された因子がニューロン(神経細胞)にどのように作用するのかはあまりわかっていない。我々が発見したグリア細胞の受容体もしくはイオンチャネルを介して、ニューロンがどのように応答するのかを共培養系、あるいはスライス標本を用いて検討する。病態時にミクログリア・アストロサイトが活性化すると、さまざまな神経栄養因子あるいはサイトカインが放出されるが、その中には血管内皮細胞に作用し血管平滑筋を弛緩させるものもある(一酸化窒素)。従って、グリア細胞の活性化は脳血管にも影響を与えると考えられる。ある種のミクログリアは血管の周囲に存在し、血管に沿って移動することが学会で発表されている。それを証明することが我々の目標である。どのようなグリアの活性化がどのように脳血管に作用するのかを、細胞レベル、組織レベル、個体レベルで解析する。解明し、抗炎症薬および炎症を伴う神経疾患の治療薬のターゲットを探る。九州大学(日本)神経の興奮性をコントロールしているKCNQチャネルにはいくつかのサブタイプがあり、心臓や内皮細胞などにも発現している。cellsにKCNQ3/5が特異的に発現していることを発見した。KCNQ3/5を開口させる薬は脳虚血時にニューロンを保護することが報告されており、グリア細胞におけるKCNQチャネルの生理学的意義を解明することによって、新たな脳神経疾患の治療薬を開発できるかもしれない。2012.09,ミクログリアは高い運動性と脳内異物排除能力から免疫防御だけでなく、中枢神経系の恒常性維持にも非常に重要な存在である。その特性について、正常な生理的条件下での役割、特に神経内分泌系からも生産され、アルツハイマー病と深い関係にあることが示唆されている甲状腺ホルモンとの関係については報告が少なく未だに不明な点が多い。そこで本研究ではミクログリアの特徴的な機能である遊走性・貪食性に活性化型甲状腺ホルモンであるT3(triiodothyronine)が与える作用と要因を薬理学的に検討し、甲状腺ホルモン輸送体及び受容体の阻害と受容体ノックアウトがそれらに与える影響を検討した。欠損マウス新生仔の大脳皮質の脳細胞を分散、初代培養し、2週間後からミクログリアを高純度に分離した。Dipp-Motion2Dを用いて解析した。3D画像撮影により解析した。ruffling形成が誘導された。この運動性増加及び遊走細胞特有の形態変化はPKC阻害によっては抑制されず、甲状腺ホルモン輸送体及び受容体、PI3K、MAPKK、Na+/K+-ATPase、Gi/oタンパク質、甲状腺ホルモンとの関連が示唆されるGABAA受容体及びGABAB受容体の阻害により、それぞれ有意に抑制された。受容体サブタイプであるTRの欠損マウス初代培養ミクログリアは野生型と比べ、controlおよびT3処置後の細胞運動性及び化学走性が有意に低下した。T3によりミクログリアの貪食性も有意に増加したが、この貪食性増加はNa+/K+-ATPase、PI3Kの阻害により抑制されたが、細胞運動性の場合と異なり、GABAA及びGABAB受容体阻害によっては抑制されなかった。以上の結果から、T3によるミクログリアの遊走性増強作用の大部分は甲状腺ホルモン受容体を介し、様々な細胞内シグナル伝達因子と他のリガンドに対する受容体も作用機構に大きく関与すること、またT3はミクログリアの貪食性も増加するが、そのメカニズムは運動性増加のメカニズムとは少々異なることが示唆された。【目的】ミクログリアは高い運動性と脳内異物排除能力から免疫防御だけでなく、中枢神経系の恒常性維持にも非常に重要な存在である。その特性について、正常な生理的条件下での役割、特に神経内分泌系からも生産され、アルツハイマー病と深い関係にあることが示唆されている甲状腺ホルモンとの関係については報告が少なく未だに不明な点が多い。そこで本研究ではミクログリアの特徴的な機能である遊走性・貪食性に活性化型甲状腺ホルモンであるT3(triiodothyronine)が与える作用と要因を薬理学的に検討し、甲状腺ホルモン輸送体及び受容体の阻害と受容体ノックアウトがそれらに与える影響を検討した。欠損マウス新生仔の大脳皮質の脳細胞を分散、初代培養し、2週間後からミクログリアを高純度に分離した。Dipp-Motion2Dを用いて解析した。3D画像撮影により解析した。ruffling形成が誘導された。この運動性増加及び遊走細胞特有の形態変化はPKC阻害によっては抑制されず、甲状腺ホルモン輸送体及び受容体、PI3K、MAPKK、Na+/K+-ATPase、Gi/oタンパク質、甲状腺ホルモンとの関連が示唆されるGABAA受容体及びGABAB受容体の阻害により、それぞれ有意に抑制された。受容体サブタイプであるTRの欠損マウス初代培養ミクログリアは野生型と比べ、controlおよびT3処置後の細胞運動性及び化学走性が有意に低下した。T3によりミクログリアの貪食性も有意に増加したが、この貪食性増加はNa+/K+-ATPase、PI3Kの阻害により抑制されたが、細胞運動性の場合と異なり、GABAA及びGABAB受容体阻害によっては抑制されなかった。以上の結果から、T3によるミクログリアの遊走性増強作用の大部分は甲状腺ホルモン受容体を介し、様々な細胞内シグナル伝達因子と他のリガンドに対する受容体も作用機構に大きく関与すること、またT3はミクログリアの貪食性も増加するが、そのメカニズムは運動性増加のメカニズムとは少々異なることが示唆された。慢性疼痛の一つである神経障害性疼痛の発現に、脊髄グリア細胞やサイトカインが関与することが報告されている。本研究では、神経障害性疼痛の症状の一つであるアロディニア発現に、ケモカインの1つであるCCL-1が重要であることを発見した。アロディニアのモデルとして坐骨神経を部分結紮したマウスを使用した。結紮直後のマウスの脊髄では、CCL-1およびCCL-1の受容体・CCR-8の発現が上昇していた。CCL-1を正常なマウスの脊髄腔内に投与すると、一時的な強いアロディニアが発現し、逆に、結紮前からのCCL-1中和抗体の投与は、結紮によるアロディニアの発現を抑制した。アロディニアはNMDA受容体の拮抗薬MK-801により抑制され、CCL-1は脊髄後角の自発性グルタミン酸放出を増強させることが電気生理学的解析から判明した。CCL-1によるミクログリアの増殖・活性化も観察され、ミクログリア活性化抑制剤でアロディニアが抑制された。免疫染色により、CCR-8は神経細胞やミクログリア上に発現することがわかった。これらの結果より、CCL-1は神経障害によって産生され、脊髄においてミクログリアの活性および興奮性シナプス伝達を促進することで、慢性疼痛発現に関与することが示唆された。一つである神経障害性疼痛の発現に、脊髄グリア細胞やサイトカインが関与することが報告されている。関与と神経およびグリア細胞との連関について検討を行った。【結果】アロディニア(通常では痛みとして感じられない刺激に対して痛みを感じる症状)のモデルとして坐骨神経を部分的に結紮したマウスを使用し、以下の結果を得た。1)結紮直後のマウスの脊髄でCCL-1およびCCL-1の受容体であるCCR-8の発現が上昇した。2)CCL-1を正常なマウスの脊髄腔内に投与したところ、一時的な強いアロディニアが発現し、これはNMDA受容体の拮抗薬MK-801により抑制された。3)CCL-1髄腔内投与後の脊髄では、ミクログリアの細胞分裂の増加、形態変化が観察された。4)結紮前からのCCL-1中和抗体の投与は、結紮によるアロディニアの発現を抑制した。5)免疫染色により、CCR-8は神経細胞やミクログリア上に発現することがわかった。6)CCL-1は初代培養ミクログリア細胞の化学走性の促進、増殖、活性を引き起こし、BDNFおよびIL-6といったサイトカインの産生を促進した。発生頻度を増加させることがわかった。【考察】これらの結果より、CCL-1は神経障害によって産生され、脊髄においてミクログリアの活性および興奮性シナプス伝達を促進することで、慢性疼痛発現に関与することが示唆された。ミクログリアは高い遊走性と脳内異物排除能力から中枢神経系の恒常性維持に非常に重要な存在だが、その正常な生理的条件下での役割や特性、アルツハイマー病と深い関係にあることが示唆されている甲状腺ホルモンとの関係については未だに不明な点が多い。与える作用と要因を薬理的に検討すると共に、甲状腺ホルモン輸送体及び受容体阻害とノックアウトがそれらに与える影響を検討した。ruffling形成が誘導された。この運動性増加及び遊走細胞特有の形態変化はPKC阻害によっては抑制されず、甲状腺ホルモン輸送体及び受容体、PI3K、MAPKK、Na+/K+-ATPase、Gi/oタンパク質、甲状腺ホルモンとの関連が示唆されるGABAA受容体及びGABAB受容体の阻害により、それぞれ有意に抑制された。受容体サブタイプであるTRの欠損マウス初代培養ミクログリアは野生型と比べ、controlおよびT3処置後の細胞運動性及び化学走性が有意に低下した。T3によりミクログリアの貪食性も有意に増加したが、この貪食性増加はMAPKK、GABAB受容体の阻害により抑制され、PI3K阻害では抑制されなかった。以上の結果から、T3によるミクログリアの遊走性増強作用の大部分は甲状腺ホルモン受容体を介し、様々な細胞内シグナル伝達因子と他のリガンドに対する受容体も作用機構に大きく関与すること、またT3はミクログリアの貪食性も増加するが、そのメカニズムは運動性増加のメカニズムとは少々異なることが示唆された。ミクログリアは高い運動性と脳内異物排除能力から免疫防御だけでなく、中枢神経系の恒常性維持にも非常に重要な存在である。その特性について、正常な生理的条件下での役割、特に神経内分泌系からも生産され、アルツハイマー病と深い関係にあることが示唆されている甲状腺ホルモンとの関係については報告が少なく未だに不明な点が多い。そこで本研究ではミクログリアの特徴的な機能である遊走性・貪食性に活性化型甲状腺ホルモンであるT3(triiodothyronine)が与える作用と要因を薬理学的に検討し、甲状腺ホルモン輸送体及び受容体の阻害と受容体ノックアウトがそれらに与える影響を検討した。欠損マウス新生仔の大脳皮質の脳細胞を分散、初代培養し、2週間後からミクログリアを高純度に分離した。Dipp-Motion2Dを用いて解析した。chamberを用いて解析し、細胞形態はphalloidinとIba-1の共染色、貪食性はzymosan蛍光ビーズとIba-1を用いた免疫染色法を用いて解析した。ruffling形成が誘導された。kinase)、Na+/K+-ATPase、Gi/oタンパク質、甲状腺ホルモンとの関連が示唆されるGABAA受容体及びGABAB受容体の阻害により、それぞれ有意に抑制された。受容体サブタイプであるTRの欠損マウス初代培養ミクログリアは野生型と比べ、controlおよびT3処置後の遊走性が有意に低下した。T3による貪食性増加に関しては、PI3K阻害では抑制されなかった。以上の結果から、T3によるミクログリアの遊走性増強作用の大部分は、甲状腺ホルモン輸送体による細胞内への取り込みと甲状腺ホルモン受容体との相互作用を介し、PI3K、MAPKK、Na+/K+-ATPaseに加え、GABAA受容体、GABAB受容体、Gi/oタンパク質など、様々な細胞内シグナル伝達因子と他のリガンドに対する受容体も作用機構に大きく関与することが示唆された。それぞれのT3による増強作用メカニズムは異なることが示唆された。飲水による水素では脳における水素濃度上昇は観察されず、水素の作用メカニズムが不明であった。【目的】水素の効果は単なる抗酸化作用だけでは説明がつかないことがすでに示唆されている。そこで、抗酸化作用以外の水素の効果、そのメカニズムを探ることを目的とした。【方法】マウスに通常水および水素水を10-14日間与え、その後、視神経を摘出、両端にガラス電極を装着して複合活動電位を測定した。1時間の安定期間の後、無酸素・無グルコース(虚血状態)の灌流溶液を30分、その後、通常の栄養液に戻し(再灌流)、5時間、複合電位を観察した。MPTPパーキンソン病モデルマウスも、MPTP投与前の10日間のみ、水素水を与えた。【結果】通常水を飲用したマウスの視神経は、虚血状態で速やかに活動電位が消失し、再灌流後も20%程度しか回復しなかった。水素水を飲んだマウスから得られた視神経は、完全に活動電位が消失することなく、また再灌流後は50%以上のレベルに回復した。パーキンソン病モデルマウスも、事前の水素水飲用のみで、以前と同様のドーパミン細胞保護効果が観察された。より、酸化ストレスへの耐性が獲得されたと考えられ、その分子メカニズムとして、シャペロン分子・抗アポトーシス因子の発現増加が示唆された。【結論】水素は抗酸化作用を持つだけでなく、長期飲用によって、酸化ストレス耐性を誘発する可能性がある。今後、分子メカニズムをさらに解明することにより、酸化ストレスによる各種疾病の予防が可能になるかもしれない。近年、一酸化炭素(CO)、水素(H2)、硫化水素(H2S)などのメディカルガスに抗酸化作用があり、種々の保護効果が報告されている。その中でも、水素は2007年に脳虚血に対し治療効果があることが報告されて以来、多様な疾患モデルにおける治療効果について急速に研究が進んでいる。(水素水)がパーキンソン病モデルマウスにおいて、活性酸素生成による脂質・DNA損傷を抑え、神経保護作用を示すことを報告した1)。無酸素・無グルコース(虚血)および再潅流によって消失およびわずかな回復を見せる複合活動電位が、10日間ほどの事前の水素水飲用によって驚くほど改善された。このことは、水素は単なる抗酸化剤ではなく、生体において、何等かの可塑的変化と酸化ストレスに対する抵抗性を獲得させることを示唆している。酸化ストレス抵抗性の分子メカニズムに関しては、現在のところ、シャペロン分子や抗アポトーシス因子の増加を観察している。agingの実現に一歩近づくと期待される。我々は、ミクログリアの特記すべき機能の一つであり、様々な病態時に重要となる遊走能のメカニズムを解明してきた。ミクログリアの遊走能に影響を与える因子には、ATPの他、ブラジキニンやニューロテンシン等のニューロペプチドが挙げられる。ニューロペプチドは脳の広範囲に存在する生理活性ペプチドであり、細胞間の情報伝達から恒常性の維持まで生理的寄与は非常に大きい。ミクログリアにはニューロペプチド受容体が多数発現しており、ミクログリアが様々なニューロペプチドを厳密に見分け、病態時の脳機能を極めて巧妙に制御している可能性が示唆される。我々は、これらニューロペプチドがミクログリアの遊走能に及ぼす影響を模索すべく、網羅的に検討を行ってきた。これまでに報告されているミクログリアの遊走能に関与するニューロペプチドはすべて、その遊走性を増加させるものである。ミクログリアは正常の脳においては脳内の異常を監視するために均一に分布するという特徴を考慮すると、病態時に活性化し、集積したミクログリアが再び均一に分布する合図として、遊走性を抑制するニューロペプチドが存在するのではないかと考えられる。本研究では、神経損傷等のATPが漏出する病態時におけるミクログリアの遊走性増加に対してオレキシンが抑制効果をもつことを発見した。対するリガンドとして1998年に同定された新規生理活性ペプチドであり、摂食や睡眠に深く関わっている上に、自発運動量の亢進、交感神経系の活性化、さらにはうつ病や痛みとの関連も報告されている。オレキシン神経の細胞体は視床下部に限局するが、投射先は小脳を除く中枢神経系の全域に渡っているため、対応するオレキシン受容体も脳内の広範囲に分布しており、多種多様な作用が推測されているが、グリア細胞における機能は不明である。ミクログリアは高い運動性と脳内異物排除能力から免疫防御だけでなく、中枢神経系の恒常性維持にも非常に重要な存在である。その特性について、正常な生理的条件下での役割、特に神経内分泌系からも生産され、アルツハイマー病と深い関係にあることが示唆されている甲状腺ホルモンとの関係については報告が少なく未だに不明な点が多い。そこで本研究ではミクログリアの特徴的な機能である遊走性・貪食性に甲状腺ホルモンが与える作用と要因を薬理学的に検討し、受容体ノックアウトと各種阻害薬がそれらに与える影響を検討した。パーキンソン病では、動物モデルや患者の死後脳の研究から、活性酸素に代表される酸化ストレス障害を受けた神経細胞の変性が見られる。抗酸化物質として作用し、脳梗塞モデル動物の他、種々の疾患モデルで病態改善・予防に貢献するといった報告がある。(水素含有水)がパーキンソン病モデルマウスにおいて、活性酸素生成による脂質・DNA損傷を抑え、神経保護作用を示すことを報告した。(MPTP)投与による神経毒性に対し、あらかじめ飲水することで神経毒性を抑制するほか、MPTP投与後に飲水を開始しても効果があり、パーキンソン病発症および進行を抑制できる可能性がある。本講演では、水素含有水による神経保護作用とそのメカニズムについて、これまでに得た知見を発表する。慢性疼痛の一つである神経障害性疼痛の発現に、脊髄グリア細胞やサイトカインが関与することが報告されている。関与と神経およびグリア細胞との連関について検討を行った。坐骨神経を部分的に結紮したマウスにおいて、アロディニア(通常では痛みとして感じられない刺激に対して痛みを感じる症状)が確認され、結紮直後のマウスの脊髄でCCL-1の発現上昇と、CCL-1の受容体であるCCR-8の発現上昇が確認された。CCL-1を正常なマウスの脊髄腔内に投与したところ、一時的な強いアロディニアが発現し、これはNMDA受容体の拮抗薬MK-801により抑制された。CCL-1髄腔内投与後の脊髄においてミクログリアの細胞分裂の増加、形態変化を確認した。結紮前からのCCL-1中和抗体の投与では、結紮によるアロディニアの発現を抑制した。CCR-8は神経細胞やミクログリア上に存在することを確認した。CCL-1は神経細胞に多く存在することやミクログリアの化学走性を強く誘導することが示された。これらの結果より、神経障害によってCCL-1が産生・放出され、ミクログリアの活性およびNMDAを介し、慢性疼痛の発現に関与していることが示された。電気発生性ドーパミン・トランスポーターの解析とパーキンソン病発症機序解明.本データベースの内容を無断転載することを禁止します。