佐藤氏によれば、何らかの原因により肺の抵抗血管圧が上昇し、その結果、肺動脈圧が上昇することで肺高血圧症が生じる。肺高血圧症を5群に分類している。関連するもの、の4つに細分類している。(PPHN)を挙げている。registryによれば、PAHの頻度として一番高いのは特発性(39.2%)で、結合組織病15.3%、先天性心疾患11.3%、門脈肺高血圧10.4%、薬剤性(食欲抑制剤など)9.5%、HIV感染症6.2%、遺伝性3.9%と続いた。「PAHは内科的疾患と広く関係しており、すべての内科医はPAHを念頭に置いておく必要がある」と佐藤氏は指摘した。関する調査研究班」が、臨床調査個人票を使った実態調査を行っている。希少疾患とみなされていたPAHだが、その実態調査によれば経年的に右肩あがりに増えている(図1)。※1難病情報センターのホームページ(2017年6月現在)から引用PAHの増加に関連して同氏は、「PAH発症には遺伝的背景に加え環境因子も関与する。大気汚染、喫煙などの環境因子がPAH増加に関連している可能性がある。特発性と遺伝性PAHの性差や年齢分布を調べた報告では、平均年齢41.9歳と若年発症が多く、男性よりも圧倒的に女性に多かった。女性では、妊娠可能な若い年齢層も多くを占めており、「循環器疾患としてはかなり特異な年齢分布を示している」(佐藤氏)。急速に進行することも、PAHの特徴として挙げることができるという。同氏はPAHの特徴を3点にまとめた。2希少疾患であるが(2013年の調査では2,587例:図1参照)、妊娠可能年齢の若い女性に好発する。3既に進行したPAHの予後は依然として悪く、薬剤による根治は困難なため臓器移植(肺移植)の適応疾患である。続いて同氏は、肺微小動脈が平滑筋細胞の異常増殖によりリモデリングを起こしている組織像を提示したが、内膜や外膜の周囲には多くの炎症細胞の浸潤が認められており、「まさに肺の炎症というべき所見を呈する」と説明した。)-BBなど血管平滑筋細胞の増殖を促進するものも含まれている。「血中でも高いのだから、肺局所ではさらに高くなっていることが推測される」(佐藤氏)。同氏は、「PAH患者の肺動脈は異常増殖によりリモデリングが生じ、血管内皮の機能が低下してその周囲には炎症細胞が付着している。外膜には線維化に関与する炎症性サイトカインも増えている。これが肺高血圧をもたらす」と分子学的視点からの解説も加えた。よる血管の恒常性維持機構、この恒常性の破綻と血管リモデリング発症機構について触れた。それによると血流が適度なメカニカルストレスとなり、血管内皮がバランスの取れた収縮弛緩を繰り返すことで、生体は血圧や臓器への血液分配などの循環調節を行い血管の恒常性を維持している。血管内皮の弛緩には一酸化窒素(NO)、プロスタサイクリン(PGI2)、H2O2(過酸化水素)などの活性化が関与し、血管内皮の収縮にはRhoキナーゼなどの活性化が関与しているという。様々な環境因子等の影響によりこの恒常性の破綻が生じると、血管平滑筋の弛緩が起きなくなり(PGI2、NO、H2O2はCa2+遮断により弛緩をもたらしているが、それができなくなる)、RhoA/Rhoキナーゼの過剰なしかも慢性的な活性化が生じる。その結果、炎症性サイトカインも活性化され平滑筋が癌のように過剰増殖し血管リモデリングが起きて、これらが心血管病発症に結びつくことになる。「肺高血圧症はまさにこうしたメカニズムのもとで発症する」と佐藤氏。同氏は肺高血圧症が右心不全に至る流れを示した(図2)。※2「肺高血圧症は肺動脈内腔の狭小化・閉塞により生じるが、症状としての右心不全までに数年を要するという時間的ギャップ、あるいは一口に肺高血圧症といっても様々な原因があるというメカニズムの多様性が大きいため、早期診断が難しく治療ターゲットも異なる。佐藤氏によれば、現在、PAH治療薬としてエンドセリン経路、NO経路、PGI2経路の3つの経路に作用する薬剤が使われている。各々エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害薬および可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)刺激薬、PGI2誘導体製剤が相当し、機序は異なるもののいずれも各シグナル経路の活性化や阻害などを介する血管拡張作用により肺動脈圧と肺血管抵抗の低下をもたらす。エンドセリン受容体拮抗薬としてはボセンタン・マシテンタン・アンブリセンタン、PDE5阻害薬としてはシルデナフィル・タダラフィル、sGC刺激薬としてはリオシグアトがある(いずれも経口)。PGI2誘導体製剤には経口(ベラプロスト、セレキシパグ)、静注(エポプロステノール)、静注もしくは皮下注(トレプロスチニル)、吸入(イロプロスト)がある。「なるべく早期に複数の薬剤を導入すると予後改善に繋がることも分かっている。肺血管リモデリングの完成した重症例では肺移植が必要になることも多い」と佐藤氏。同症例は比較的重症だが胸部レントゲン写真では必ずしも重症度が反映されていなかった。エポプロステノール投与前の平均肺動脈圧50mmHg、心係数2.06L/min/m2、肺血管抵抗906dyne・sec・cm-5から、投与後は各々19mmHg、2.98L/min/m2、205dyne・sec・cm-5に改善した。「同症例ではエポプロステノール投与により右心不全の改善が認められたが、同薬剤は中心静脈カテーテルを留置して24時間の持続注入が必要なので、患者さん自身が毎日自宅で薬剤を溶解して調合する必要がある。留置カテーテル感染などのリスクもある」と佐藤氏は問題点も指摘する。1994)、「最終的には、依然として多くの患者が死亡しているのが現状」(佐藤氏)だという。PAHに対してRhoキナーゼ阻害薬を始めとした各種新規治療薬の開発も進んでいる。Rhoキナーゼはセリン・スレオニンリン酸化酵素であり、前述のように心血管病の成因に広く関与していることが分かっている。2013)、最近、臨床試験も終了したという。よりPAHの予後は改善しつつあるが、依然として悪い。それはPAHの早期診断が難しく、背景には様々なものが関与していると考えられている病因も十分に解明されていないため」とする佐藤氏は、こうした状況を打破するための東北大学の役割に話しを進めた。同氏によれば、東北大学病院は、数少ない心臓および肺移植双方の認定施設である。肺高血圧症に対する移植は日本有数の件数であり、本邦における肺高血圧症診療の中心的役割を担っている。これまで、幾つもの基礎研究の臨床応用を進めてきた実績がある。前述のPAHに対する創薬(Rhoキナーゼ阻害薬)もその1つだが、同氏はさらに東北大学のこれまでの主な研究成果を紹介した。同大学は肺高血圧症の新規病因候補蛋白のスクリーニングに取り組んできた。(PAH細胞)を培養して保存血漿のライブラリー化を進め、そのライブラリーを使って様々な手法で肺高血圧症の新規病因候補蛋白を検索するというもの。ストレス刺激による変動遺伝子検索などにより、これらの重複遺伝子の同定による発現変動遺伝子の統計学的絞り込みが行われてきた。病因候補蛋白の絞り込みには、3段階のフィルターを使用する方法も使われた(図3)。3段階のフィルターを用いた病因候補蛋白の絞り込み(東北大学)こうした方法で、これまでに3種類の新規病因候補蛋白が判明しており、現在、詳細な解析を進めているという。長年研究を進めてきたサイクロフィリンA(CyPA)についても同氏は紹介した。CyPAは酸化ストレスにより血管平滑筋細胞から分泌される蛋白で、血管平滑筋細胞の増殖を促進させる。示し肺高血圧症が重症化しないとのデータを得た。CyPAは肺高血圧患者由来の肺動脈平滑筋細胞の増殖を促進させる様々な炎症性サイトカインの分泌を促進させた。したデータを背景に同氏らは、CyPAをターゲットとした全く新しい肺高血圧症治療薬の開発を進めてきた。開発は、1PAH細胞を用いた検索(一次スクリーニング)、2CyPA系発現抑制による絞り込み、3複数の肺高血圧モデル動物による検証、という段階を踏んで行われた。1の一次スクリーニングでは、既に臨床応用されている化合物4,452種からの絞り込みが行われた。20%をヒットクライテリアとした。その結果、113個のヒット化合物が得られた。Screeningによる新規治療薬の開発を開始。CyPA遺伝子あるいはその受容体であるベイシジンの遺伝子発現を遮断する物質をピックアップした。モデルマウスを使った検討で、PAH細胞におけるCyPA/ベイシジンの遺伝子発現を抑制する三つの化合物で治療効果が証明されたという。「こうした病因蛋白をターゲットとした肺高血圧症治療薬はこれまでなかった。将来的に臨床での応用化が期待できる時代になってきた」と佐藤氏はいう。可能性について触れた。糖尿病治療薬であるメトホルミンはAMP(アデノシン一リン酸)の活性化プロテインキナーゼであるAMPKを活性化することが知られている。「炎症性サイトカインによる肺血管内皮のAMPK活性化の抑制が、肺血管内皮機能の低下と肺血管平滑筋の異常増殖を引き起し、これが肺高血圧の発症・進展に関与している可能性がある。メトホルミン投与による肺血管内皮のAMPK活性化が、肺高血圧症の発症・進展抑制をもたらすかも知れない。現在、海外の施設で臨床治験が進行中である」(佐藤氏)。最後に、肺高血圧症の早期診断技術の開発と薬剤スクリーニングの流れを、佐藤氏は図4のようにまとめた。新規病因蛋白解明から始まる肺高血圧症の早期診断技術の開発と薬剤スクリーニング(東北大学)討論の場でPAHの早期診断のポイントについて問われた佐藤氏は、「家族性で遺伝子異常がある場合は、発症前の段階で診断を付けることもできるが、そうしたケースは例外的であり、右心不全の症状が現れて初めて診断が付くという例がほとんどだ。した中、早期診断を目指して我々は、本日紹介したような新しい病因蛋白をバイオマーカーとして、右心不全が出現する以前の肺動脈リモデリングの段階で見付けるべく積極的に研究を続けている」と述べた。PAHの薬物治療の医療コストをめぐる質問に対しては、「PAH治療薬は高額のものが多い。患者数がさらに増えていけば、医療コストもかさんでいく。今後、廉価であるメトホルミンなどの有効性が立証されれば、医療コストの抑制にも繋がる」と答えた。:PAH」に疾患概念が拡大して再指定されたことが挙げられる。対しても、公費負担のもとで処方可能となった。PAP)が25mmHg以上の場合が肺高血圧と定義された。保険適用となっている。5324-0822医療に関するご相談は、お電話ではお受けしておりません。メールによる無料医療相談「セカンドオピニオン」をご利用ください。