消化器外科学)のグループは、ヒト大腸の粘膜に存在する自然免疫細胞※1の一部が炎症性T細胞(Th17細胞)※2の分化を誘導する仕組みを明らかにしました。指定されているクローン病※3において、この自然免疫細胞が異常に活性化し、Th17細胞を過剰に誘導する能力を有していることを明らかにしました。この研究を進めることにより、クローン病をはじめとした炎症性腸疾患(IBD)※4の治療開発にも新たな可能性を与えると期待されます。炎症性サイトカインを放出することで、炎症性Th17細胞を誘導し、病原体等からの生体防御に寄与する。過剰な炎症性サイトカインの放出によって炎症性Th17細胞を過剰に誘導するとともに、Th1細胞も誘導し、腸の粘膜が攻撃される。近年、Th17細胞が炎症性腸疾患(IBD)に代表される自己免疫性疾患の病因と深く関連があることが明らかになってきました。マウスの腸管において、Th17細胞の誘導や炎症抑制に関わる自然免疫細胞は報告されていましたが、ヒトの腸管における自然免疫細胞の役割はよくわかっていませんでした。本研究成果は、クローン病における炎症責任細胞の仕組みを明らかにしたもので、クローン病の治療法開発に新たな可能性を与えると期待されます。米国科学誌「Gastroenterology」のオンライン版で公開されました。Disease”なお、本研究は科学技術振興機構CRESTの支援を受けて行われました。腸管に存在する免疫細胞は、細菌やウイルスといった異物を認識して攻撃・排除する一方で、腸内細菌や食べ物由来の抗原といった異物に対しては反応しない「免疫寛容※5」の状態を保っており、絶妙なバランスで生体防御を担っています。腸管における免疫バランスの破綻は、日本で増加傾向にある炎症性腸疾患の原因となることが報告されています。IBDの病因および発症機序は未解明な部分が多く、病態を根本的に改善する方法は確立されていません。IBDの特徴として炎症を導くT細胞が異常に増加していることが挙げられるため、今までのIBDの病因や発症機序の解明への取り組みはT細胞が主体である獲得免疫※6系を中心としたものでした。獲得免疫系の活性化に深く関わっていることが明らかとなり、IBDの過剰炎症における自然免疫細胞の役割に注目が集まっています。これまで、腸内での免疫寛容状態の維持や、過剰炎症状態に重要な役割を果たす自然免疫細胞の研究はマウスの実験において報告されてきましたが、ヒトの腸管に存在する自然免疫細胞についての報告はほとんどされていません。そこで本研究グループは、ヒトの腸管において、炎症を引き起こす自然免疫細胞が存在するのかを調べ、さらにクローン病腸管の自然免疫細胞の役割を解析しました。研究グループは、炎症性Th17細胞を分化誘導する自然免疫細胞を探すために、ヒトの大腸粘膜からT細胞の分化誘導に関係する細胞を回収したところ、その表面のタンパク質の発現により4種類の細胞集団が存在していることを発見しました(図1)。様受容体(TLR2、TLR4、TLR5)を発現しており、炎症性サイトカインIL-6、IL-23p19、TNFを産生するグループであることが確認され、さらにTh17細胞の分化を誘導することが明らかになりました。マクロファージ様の形態をしており、遺伝子発現パターンからマクロファージと樹状細胞の両方の特徴を持っている細胞であることが明らかになりました。クローン病腸管における機能解析を行いました。炎症性サイトカインIL-6、IL-23p19、TNF、IL-12p35の発現が顕著に増加しており、極めて高いTh17細胞の分化誘導能を示されました(図2)。IL-12p35も発現するようになり、結果としてTh1細胞をも誘導されることがわかりました。Th17細胞免疫を介し、クローン病の発症および増悪に重要な役割を果たすことが推測されました。7の変化に伴う腸管免疫寛容の破綻が、IBDだけでなく、関節リウマチや多発性硬化症などの自己免疫疾患の発症に深く関与することが報告されています。いずれも、欧米化された食生活をはじめとするライフスタイルの変化に伴い日本で増加してきている難病です。樹状細胞やマクロファージといった自然免疫細胞は腸管の恒常性維持に重要な役割を果たすことが知られており、自然免疫細胞を制御することで腸管恒常性を維持し、さまざまな自己免疫疾患を治療あるいは予防できるのではないかと考えられます。制御することが可能となれば、IBDだけではなく、多くの自己免疫疾患の治療法開発に結びつくことが期待されます。lowの4集団に細分化できた。CD163low細胞をナイーブT細胞と共培養し、Th17細胞への分化誘導能を評価した。正常腸管(NC)と比較して、クローン病腸管の炎症部(CDi)だけでなく非炎症部(CDn)でもTh17細胞の誘導能が増強されていることが確認された。Th17細胞のみでなく、Th1細胞も有意に誘導されていることが分かった。体内に病原体が侵入した際に、最初の生体防御反応として機能する免疫細胞。異物の構成成分を認識することで活性化し、病原体を貪食する。マクロファージや樹状細胞などが含まれる。Th17細胞T細胞の一種で、通常感染症の防御に働く。数が過剰になったり、暴走すると炎症を誘導するようになる。炎症性腸疾患(IBD)免疫細胞により腸の粘膜が攻撃され炎症を起こす自己免疫疾患で、発症の原因は分かっていない。潰瘍性大腸炎やクローン病などがある。病原性のない微生物や自己の細胞に対して免疫細胞が反応を示さない状態。貪食し、提示した病原体の特徴的分子に対してT細胞が抗体(B細胞)を作ることで病原体に対抗する獲得免疫反応を担当する細胞で、T細胞とB細胞が主体となる。腸内には100種類以上、100兆個以上の腸内細菌が生息しており、宿主であるヒトや動物の栄養分の一部を利用しながら、他の腸内細菌とバランスを取って一種の生態系を形成しており、この生態系を腸内細菌叢(腸内フローラ)と呼ぶ。