鋼の錬金術師とは幼き日に最愛の母親、トリシャ・エルリックを亡くした兄・エドワードと弟・アルフォンスのエルリック兄弟は、母親を生き返らせようと、錬金術における最大の禁忌、人体錬成を行う。錬成は失敗し、エドワードは左脚を、アルフォンスは自らの身体全てを失ってしまう。エドワードは自身の右腕を代価として、アルフォンスの魂を鎧に定着させることに辛うじて成功したが、自分達の愚かさに気づく。その後エドワードは自ら失った右腕と左脚に機械鎧(オートメイル)を装着し、仮の手足を手に入れる。12歳となったエドワードは国家錬金術師となり、二つ名「鋼」を授けられ、アルフォンスと共に元の体に戻る為、絶大な力を持つ賢者の石を探す旅に出る。旅先では数々の試練がエルリック兄弟を待っていた。エドワードを「人柱」と語る人造人間(ホムンクルス)や、国家錬金術師を狙う傷の男(スカー)など、謎の敵が現れる。目的を同じくする異国の者達まで現れ、兄弟の旅は波乱を究める。起こった「イシュヴァール殲滅戦」を巡る陰謀が漂う中、兄弟は絆を深めながら元の体に戻る方法を探し続ける。