(国内第III相臨床試験)DLQI合計スコアのカテゴリが1段階以上改善した患者さんは、60.3%(47/78例)であった。(国内第III相臨床試験)国内第III相臨床試験に於ける安全性評価対象78例では、副作用は認められませんでした。1日1回、乾燥した頭部に患部を中心に適量を塗布し、約15分後に水又は湯で泡立て、洗い流します。実際の使用方法は下記の通りですが、このSTEP2の放置プレーが難関で、それがドロップアウトしてしまう原因とは囁かれてはいます。薬屋さんの聞き取り調査ではありますが、「15分待つことは許容できた」が83.3%(65/78例)なので、放置プレイは多くの患者さんにとって許容範囲なんでしょう。何もしないでジリジリ待つのは苦痛でしょうが、湯船に浸かって読書三昧なら、あっという間に時間が過ぎてしまいますからね。コムクロシャンプーを必要量手に取り、乾いた頭皮の患部に塗ります。広げた手のひらに、お薬を出します。それから、手のひらからお薬を取り、医師から指導された箇所に塗って下さい。以上を患部全てに塗れるまで繰り返して下さい。...つまり、直接頭の上に薬をどぼっと垂らすような横着な塗り方はするな。塗る必要もない場所に、薬が流れて付着したら困るだろう。全ての患部に塗った後、爪を立てずに、穏やかに、患部に馴染ませて下さい。ケブネル現象を起こす様な、手荒な事だけはしないで!って、意味です。塗り終わったら、手を良く洗って下さいね。【使用量の目安】おおよそ500円玉3枚分で、頭皮全体に塗ることができます。髪が濡れたたままお薬を塗ると、お薬が垂れて目に入る可能性があります。乾かしてから塗るようにして下さい。万が一、目に入ったり、瞼に付いた場合には、直ちに水で良く洗い流して下さい。患部に塗ってから、15分間そのまま待ちます。タイマーで、キッチリ15分の放置プレーを楽しみましょう。待つ場所は浴室の外、中どちらでも構いませんが、浴室内やサウナ部屋なんかでは、室温が高いが故に汗ばんで、お薬が汗と一緒に垂れてくる可能性も無きにしも非ず。目に入ったり、瞼に付着したりしては大変ですからね。垂れるのが嫌だからと言って、シャワーキャップ等の頭皮全体を覆うモノは、トラブルの元です。お湯又は水をかけて、爪を立てずに、優しく良く泡立てます。強くゴシゴシとは、決して洗わないで下さい。流し残しのないように、頭皮は勿論、手も全身も、抜かりなく洗い流します。髪のお手入れの為に、追加で他のシャンプーやリンス等を使用しても構いません。コムクロシャンプーは、乾いた頭皮に使用する「シャンプー様外用液剤」であって、本質的な意味でのシャンプーではないからです。頭の洗い方については、以前、頭皮毒デトックス(美容通信2016年4月号)でも特集しましたが、乾癬だからって、特別視をするものではありません。HISAKOのクリニックでは、洗い方指南~外部委託編ではありませんが、床屋さんになる為の学校で先生をしている床屋さんを紹介してます。う~ん、床屋さんも美容院も、ちゃんと洗うことは出来ても、他人に洗い方のコツを伝授するのが上手いかどうかは、全くの別問題なので(笑)。洗い流す際、お薬が目に入らないように注意して下さいね。オテズラオテズラって、どんなお薬?オテズラのパンフレットから、製品特性について記載された箇所を先ずは抜粋しますね。これで、細かい事は分からなくても、何となく全体像が掴めるはず。オテズラ錠は、乾癬治療に於ける世界初の経口PDE4阻害剤です。オテズラ錠は、局所療法で効果不十分な尋常性乾癬の症状を改善します。投与開始2週から、皮疹の改善が認められ、投与中その効果が示されました。治療困難な部位である、頭皮や爪の症状の改善が認められました。乾癬患者さんの痒みの軽減が認められました。オテズラ錠は、関節症性乾癬の関節症状を改善します。オテズラ錠は、1日2回投与の経口剤です。オテズラの全投与期間中に、安全性評価症例241例中71例(29.5%)に副作用が認められました、報告された主な副作用は、下痢11例(4.6%)、腹部不快感9例(3.7%)、鼻咽頭炎8例(3.3%)、軟便6例(2.5%)、乾癬5例(2.1%)、悪心4例(1.7%)でした(承認時)。AMP(cAMP)は、炎症反応の制御に関与する細胞内シグナル伝達に於いて、非常に重要なセカンドメッセンジャーとして働いています。ホスホジエステラーゼ(PDE)は、細胞内のcAMPを、不活性型の5’AMPに分解する酵素です。私達哺乳類では、このPDEには11のファミリーがあり、色々な組織の細胞に、それぞれ特異的なPDEであるPDE1~11が備わっています。そのうち、PDE4は、主に単球、樹状細胞等の、炎症、免疫を司る細胞に発現しています。PDE4によりcAMPが分解され、細胞内のcAMPの濃度が下がると、TNF-αやIL-23、IL-17、IFN-γ等の炎症性メディエーターの産生は促進され、反対にIL-10等の抗炎症性のメディエーターの産生は抑制される。炎症反応が亢進し、炎上祭り状態に陥ってしまいます。実際、乾癬の患者さんでは、末梢血単球のcAMP濃度が低下しています。オテズラ(アプレミラスト、APR)は、PDE4に狙いを定めて阻害するお薬で、細胞内のcAMP濃度を上昇させ、過剰な炎症反応を抑制してくれるお薬です。T細胞;Treg)と、2表皮細胞の2つの作用点から、このお薬の作用機序を補足しときますね。■免疫系に対する働き乾癬がTh17細胞性疾患である事は間違いがなさそうですが、同時に、免疫抑制系のTregにも機能不全がある事も、昔から良く知られていました。Th17細胞系の”燃えさかる”炎症系だけでなく、抑制系であるTreg系の機能不全と言う、燃えさかる火を鎮静化する消防隊=抗炎症系にも問題があり、それが猶更に、免疫反応を増強しているのが乾癬って病気です。T細胞の分化の方向と代表的疾患を示したものです。TregはTGF-βにより分化が誘導され、Th17はTGF-βとIL-6により分化が誘導されます。乱暴な言い方いちゃうと、TGF-βの存在下では、IL-6の有無が、免疫の増強と抑制と言う正反対の分化方向を決定しています。左図は、Tregの分化機構を表した図です。protein)を介して、Foxp3の発現を引き起こします。element)に結合しようとしても、通常の細胞ではメチル化されているので、結合が出来ません。TGF-βは、この結合が出来なくなってしまっている部分を脱メタル化して、結合を可能にする働きがあります。region)って名前で呼ばれています。junctionって経路から、cAMPをTeffに移動させます。kinase)を抑制します。Lckは、Teffの細胞内では、NF-ATやNF-κBの発現を増強し、結果的にIL-2等の転写に繋がります。IL-2は、T細胞の増殖にはなくてはならない存在ですから、cAMPはTeffの機能を低下させる事になります。Tregでは、転写因子Foxp3によりIL-2自体の発現が抑制されているだけでなく、IL-2とと~っても仲の良いCD25が発現しており、こ奴が周りのIL-2を奪い取ってくれます。これが、Tregの免疫抑制作用の機序の一つでもあります。cAMPは、この様に全体として、Tregの分化に働くのと同時に、Teffの作用を抑えるので、免疫抑制として働きます。cAMPを特異的に分解してしまうPDE4だけを、狙いを定めて阻害するオテズラは、Tregを介して免疫抑制作用を増強させてくれるんですね。この他にも、Tregには、adenosine受容体を介するcAMP依存性抑制経路もあります。factor-1)を誘導します。HIF-1は、STAT3と共に、Th17細胞、γσT17細胞、ILC3のマスター転写因子であるRORγtを誘導します。HIF-1には、Foxp3をユビキチン化して、プロテアソームで破壊する働きもあります。これにより、Th17系は上昇し、Tregは低下します。「...な~んだ、IL-6だけで事が済んじゃうんじゃ~ん。TGF-βなんかいらないじゃない!」と、思うかもしれませんが、実は、RORγtの転写調節領域は、Eomes(eomesodermin)で転写の抑制が掛かっており、この解除にはTGF-βが必要なんです。TGF-βの存在下で、IL-6はTh17細胞へ分化が可能になるって寸法なんです、はい。Foxp3がRORγtを直接抑制する作用も知られており、Foxp3の発現に必須のcAMPが、Tregの増強を介して乾癬に於ける過剰な免疫反応を抑制します。cAMPを上昇させるのが役務であるオテズラは、Tregを介して”過剰な”免疫反応を抑制するだけで、シクロスポリンやメトトレキサート(←日本では保険適応外!)の様にT細胞全体を抑え込む”所謂、免疫抑制剤”ではないんです。オテズラを処方するにあたって、事前の共生性の病原体であるB型肝炎、C型肝炎、結核等の内因性の感染症の再発の懸念が殆どないんですね。cyclaseの反応性の低下が知られており、表皮細胞のcAMPの増加が抑制されています。あるので、乾癬の患者さんの肌は、どうしたって増殖系、つまり白い鱗屑がぴろぴろとへばり付きやすいんです。オテズラはPDE4を阻害するお薬ですから、この服用により、乾癬の患者さんの表皮細胞で低下してしまっているcAMPの増殖を促し、細胞増殖を抑制、つまり、白い鱗屑が積み上がる事態を回避してくれます。cAMPによる細胞増殖抑制のメカニズムについては、未だ、解明が完全になされている訳ではありません。1CBP/p300の奪い合い(partitioning)と、2Epac-Rap経路を介する制御の2つが想定されています。角化、細胞死の抑制等の、乾癬に特徴的な現象が引き起こされています。cyclase(AC)系で、cAMPの上昇にブレーキが掛かっています。protein(CREB)の活性に必須のCBP/p300を、他の転移因子が共有しており、それを優先する過程で、cAMP系が抑えられるからです。1(AP-1)を抑制し、乾癬に対する治療効果を表皮レベルで発揮する事になります。A(PKA)を介さずに、直接Epac-Rap1を介してRaf-1を抑制する経路があります。kinase(ERK)の抑制を介して、細胞増殖を抑制しています。adrenergic反応性の低下が引き起こすuncouplingと言う現象が知られていますが、これも同様にcAMPの低下を介する乾癬病態の形成に繋がり、逆にオテズラがcAMPの上昇を介して、治療効果を発揮する理由にもなります。adrenergic受容体の発現を亢進し、cAMPの作用を強める働きがあります。下痢と言っても、感染性の腸炎の様な激烈な代物ではなく、腹痛もありません。PDE4阻害薬としての宿命で、腸内の水の分泌が高まる事が原因ですが、まあ、そのうち慣れます。多くは、飲み始めて4週間位で軽快します。このオテズラは、最初からど~ん!!とではなくて、ゆっくり時間を掛けて増量がお約束。スターターパックなるものが存在していて、10mg1日1回投与からスタート。毎日10mgづつの増量で、6日目に漸く通常量の30mg1日2回に到達するように設計されています。他には、頭痛ですかね。殆どの副作用の類は、軽症から中等症レベルで、投与開始2週間以内に発現しますが、お薬をそのまま継続しているうちに...いつか回復してしまっていた。そんな感じの経過を辿ります。オテズラの効果PDE4阻害薬として、初めて乾癬の治療舞台に上がったオテズラは、主要な海外第III相試験(ESTEEM-1)に於いて、30mg錠1日2回の投与で、主要評価項目である16週目のPASI-75達成率が33.1%(プラセボ5.3%)の効果がありました。国内の後期第II相臨床試験でも、PASI-50達成率は28.2%でした。「このオテズラの成績をどう評価するか?」が一番大事なお話になるんですが、最近陰りは見えてもまだまだ主流派の生物学的製剤(PASI-75の達成率が70~90%!)、或いは、少し前までは内服療法の鉄板とされていたシクロスポリン(PASI-75達成率が60~70%!!)の高用量投与と比較すると...、かなり効果って点では見劣りします。実際、事前に患者さんに、「4~6ヶ月(!)かけて徐々に効果が発揮されるお薬だからね」って、十分過ぎる位に念を押しとかないと、クレームの嵐になりかねないってお薬です。何でオテズラ?って問われると、乾癬の治療の章でも述べましたが、効果はそれほど強くないけれど、それを補って有り余るほどの利点がある。安全性が高く、長期に服用が可能。生物学的製剤の様に、日本皮膚科学会の承認したそれなりの基幹病院でなくても、HISAKOのところみたいなフツーの町医者でも処方が可能で、従来の治療と色々な組み合わせが自由自在とくれば、そりゃあ、全身療法のファーストチョイスとして町医者共に選ばれて当たり前なんです(笑)。*註:HISAKOの美容通信に記載されている料金(消費税率等を含む)・施術内容等は、あくまでも発行日時点のものです。従って、諸事情により、料金(消費税率等を含む)・施術内容等が変更になっている場合があります。関連ページ関連するHISAKOの美容通信をピックアップしました。体内時計とアンチエイジングに関する最新の論文から、面白いお話をピックアップしました。休診[診療時間]午前:9:00〜13:00午後:15:00〜18:45※最終受付は15分前です。患者様からのご質問ヒサコの美容通信メディカルコラム。