ZO-FASTアロマターゼ阻害薬を投与することで骨塩量の低下や骨折率が増加することが知られていますが、これを軽減する目的でゾレドロン酸(ゾメタ)が使用されたのがZO-FAST試験です。この試験では、レトロゾール投与開始と同時にゾメタを開始する群(IMMEDIATE群)と骨塩量が減少してからゾメタを投与する群(DELAYED群)の比較が行われました。投与開始一年後の腰椎の骨塩量を一次評価項目としています。ゾメタの投与は半年毎に5年間です。驚いたことには、DELAYED群と比較してIMMEDIATE群で再発が40%も減少したことです。イベント数がまだ少ないので断定的な事はいえませんが、局所再発が約1/5に、骨転移が半数に、しかし実質臓器である肺や肝転移では減少なし、という結果でした。ABCSG12試験と同様に、本試験でもゾメタの投与が再発を抑制するという結果がでました。ハーセプチンより偉いのか、ゾメタは。ちまたの噂に上っていたAZURE試験の結果は発表されませんでしたが、これで有意な結果がでれば、術後の再発予防にゾメタを使用する方向に一気に傾きそうです。追加TEAM試験で治療を開始しなかった人を抜いた解析のハザード比が0.83と書きましたが、この解析では途中で治療を中止もしくは変更した人を“打ち切り”にしていると、TEAMの日本での研究代表者である自治医大の穂積先生と話をしている際に教えて頂きました。このことは、発表のスライドには、書かれてはいませんでしたが。実際のハザード比は0.83-0.89の間くらいにあるのでしょうね。他のアロマターゼ阻害薬とは大きくは変わらないということに変わりはありません。現実には日本人と欧米人といった民族間差があるのかないのかといった検証すらなされず、欧米で行われたランダム化比較試験のデータをそのまま日本人に適応している場合がいまだに良く見られます。アロマターゼ阻害薬はまさにその典型といえましょう。欧米人と日本人で遺伝子型の分布が異なることが知られています。タモキシフェンの効果がもし欧米人と日本人で異なるのであれば、ひいてはタモキシフェンとアロマターゼ阻害薬との効果の差が異なります。エストロゲン受容体やアロマターゼ自体にも遺伝子型に民族間差があり、現在ではわかっていない治療効果や副作用の民族間差が存在する可能性がないとは誰も言えないのです。実際タモキシフェン5年終了後のレトロゾールの追加効果を見たMA17試験では、白人以外のminorityではレトロゾールの追加効果が確認されなかった旨の報告がなされています。いった議論は、ほとんどの人が知らないのか知らないふりをしているのかは置いておいて、日常臨床の場でも学会の場でもほとんど聞く事はありません。BC03の代表として、やっと日本人でのアロマターゼ阻害薬の有用性のデータを報告することが出来ました。2005年までの間に登録された706名の1-4年タモキシフェンを服用されている閉経後乳がんの方をそのままタモキシフェンを服用するかアナストロゾールに切り換えるかという試験です。抑制効果を認めました。差を認めませんでした。副作用に関しては、ほてりなどはタモキシフェンで多く、関節痛がアナストロゾールで多かったものの、骨折は欧米のデータとは反対にタモキシフェンに多く見られました。この原因は分かりませんが、欧米人ほど骨折が見られないということは、アナストロゾールにとって悪いことではありません。血栓症の発症がほとんど見られないといった、欧米人と日本人の副作用に差があることが確認されました。結果が出たのは遅かったとはいえ、また結果だけを見れば欧米での試験とほぼ同一ではありますが、単一の試験で物が言えるアジア人で唯一のアロマターゼ阻害薬のデータです。試験に参加された方々に、厚く御礼申し上げますとともに、ご報告申し上げます。dateのデータも発表されました。この試験でもタモキシフェン群の25%が途中でレトロゾールに切り換えられたため、ITTと切り換え時に打ち切りという二つの解析が行われました。ハザード比は0.88、打ち切りにすると0.84、真実の値はこの間くらいに存在すると考えてよいので、ATACとほぼ同じくらいか。ハザード比は0.87、打ち切りにすると0.81で、統計学的にも有意差が出そうなくらいです。ここがいつまで待ってもタモキシフェンとアナストロゾールで全生存率に差が出そうにないATACと大きく違うところです。アナストロゾールとレトロゾールのどちらが真に優れているのかを結論付けるためには、直接比較のデータを待つ必要があります。これに続いて、レトロゾール対タモキシフェン→レトロゾールと、レトロゾール対レトロゾール→タモキシフェンという2種類の切り換え方法との比較という興味深い結果が発表されました。71ヶ月時点のデータで、プロトコールによる最終解析との事でした。期待した発表でしたが、カプランマイヤーがベタベタにくっついていることや、多重比較検定による第一種過誤率の増大を避けるために信頼区間を99%に取っているためか、イベント数が足りず群間差が出ないという残念な結果に終わりました。5年無病生存率は、レトロゾール単独の87.9%に対してレトロゾール→タモキシフェンで87.6%、タモキシフェン→レトロゾールで86.2%でした。フォレストプロットをみるとタモキシフェン→レトロゾール<レトロゾール単独=レトロゾール→タモキシフェンと言いたくなりそうです。厳密に言うとレトロゾールが2年入っていればどれも大差ないといわざるを得ないのですが、やはり累積イベント発生率曲線を見ると、タモキシフェン→レトロゾール<レトロゾール単独=レトロゾール→タモキシフェンという印象が強くなります。TEAM試験の最終結果が出てメタ解析をすることで、タモキシフェン→アロマターゼ阻害薬対アロマターゼ阻害薬の優劣については、決着がつくかもしれません。アロマターゼ阻害薬→タモキシフェン対アロマターゼ阻害薬の優劣は、迷宮入りになりそうです。アロマターゼ阻害薬のメタ解析の発表がありました。BC03の結果は含まれていません。タモキシフェン5年対アロマターゼ阻害薬5年の解析では、無病生存率はアロマターゼ阻害薬で改善される。改善効果は0-1年が最も大きいが、5年を超えても持続する。全生存率の改善は見られず、乳がん死亡も非乳がん死亡もほぼ同等、という結果でした。タモキシフェン5年対タモキシフェンからアロマターゼ阻害薬切り換え5年の解析では、無病生存率はアロマターゼ阻害薬切り換えで改善される。改善効果は0-2年が最も大きく、5年を超えると効果はあまり見られない。全生存率は20%ほど改善される。乳がん死亡は20%ほど、非乳がん死亡も改善される、という結果でした。どちらかというと、切り換えの方が良さそうに見えますが、本当でしょうか?切り換え試験で無病生存率の改善効果が大きく見えるのは、試験の対象が無治療の人とタモキシフェンを2~3年服用した人というように異なるから、ということで説明できます。切り換えで全生存率の改善がみられるのに、当初からアロマターゼ阻害薬を投与することでは改善されないのか、ということの合理的な説明が私にはできません。ATACでは9年になってもアロマターゼ阻害薬の生存曲線が改善される兆しが見えません。非乳がん死亡が多いのでアロマターゼ阻害薬の乳がん死亡改善効果がマスクされているという議論があります。この理屈ではアロマターゼ阻害薬の投与方法による全生存率の違いを説明できません。試験に参加された方の年齢はどの試験も60-64才くらいで揃っているからです。ATACやBIG1-98で高齢者が多いのであれば納得できますが、対象が異なるというわけではなさそうです。後述しますがBIG1-98の切り換えと当初からのアロマターゼ阻害薬の投与の比較のデータが今回発表され、直接比較ではどちらかというと当初からアロマターゼ阻害薬を投与する方が良さそうです。早期の再発を抑制するという観点から考えると、当初からアロマターゼ阻害薬を投与する方が優れているとする方が合理的に思えます。切り換えでは全生存率の改善が見られる。TEAM試験サンアントニオで、閉経後ホルモン感受性早期乳がんの術後療法としてのタモキシフェンとエキセメスタンの2.75年の治療を比較したTEAM試験の結果が発表されました。日本からの184人を含む全世界から9000人以上の登録があり、全例がホルモン受容体陽性です。投与の比較でしたが、他の試験の結果が出てきたため、標準アームのタモキシフェン5年がタモキシフェンからエキセメスタンの順次投与に変更された経緯があります。その過程では喧々諤々の議論があり、結局どこかの国が国ごと試験から抜け落ちたりしました。今回の解析は、単剤同士での比較が出来る2.75年で全例のデータを打ち切っての解析となります。がん発症・非乳がん関連死亡は両群で同様でした。遠隔転移は、エキセメスタン群で20%ほど減少していました。p=0.12)と11%ほどの改善が見られました。他のアロマターゼ阻害薬よりも治療効果がやや弱く見えます。本解析は各群50例ほど割り付けられた治療を開始していない人を含んだ、完全なITT解析です。p=0.02)となり、他のアロマターゼ阻害薬に見劣りしないデータになります。私はこの解析の方が実際の治療効果に近いのではないかと思います。50人といえば全体のわずか1%ですが、試験全体の結果に結構大きなインパクトを与えるものだという印象を受けました。タモキシフェン群がエキセメスタンに切り替えられたため、これ以上の期間解析しても単剤同士でのデータは出てこないので、これが最終のデータです。本解析で有意差が出なかったのですが、エキセメスタンがタモキシフェンより勝らないというわけではありません。IES試験の結果を鑑みると、p値<0.05にこだわる有意差原理主義におちいる必要はないでしょう。現在エキセメスタンとアナストロゾールの直接比較試験が行われている最中ですので、この結果がでれば優劣はより明らかになるでしょうが、それまではどのアロマターゼ阻害薬もほぼ同等として扱って良いと思います。他には、エキセメスタン群で20%、タモキシフェン群で30%の試験治療中止が見られたことで、これが本試験の結果に影響している可能性が言及されていました。骨折のエキセメスタン群での増加は見られませんでした。個人的には懸念していたアロマターゼ阻害薬で非乳がん死亡が増えるという現象が見られなかったので、安心しました。それはそうと、近々タモキシフェン-エキセメスタンの順次投与とエキセメスタン単剤の比較のデータが出てくるはずなので、こちらの方にも注目です。メッセージを入力してください。