LPAレベルと疼痛抑制を相関させるために我々が経時的研究を行ったとき、我々は緩やかな相関を観察しただけであることに注意すべきである。LPA阻害はかなり同等であったが、2時間で疼痛反応の45%の阻害および6時間で23%の阻害があった(それぞれ2時間および6時間の時点で61%および50%)。これは、関節組織におけるLPAの局所的阻害がモデルにおける有効性の決定に関与している可能性があること、および血漿LPAの阻害が化合物の全身活性の容易にアクセス可能な薬力学的マーカーとして最も役立ち得ることを示唆する。NSAIDは、OAの徴候や症状を管理するための一般的な処方薬です。すべての患者がNSAIDs2で完全な疼痛軽減を得るわけではありません。我々は、MIAモデルにおいてNSAIDジクロフェナクと組み合わせて投与した場合、化合物-1が相加的疼痛軽減をもたらし得ることを示した。これは、バックグラウンドNSAID療法を受けている患者に対するオートタキシン阻害剤の潜在的有用性を示唆する。OA患者の数はまた、ショーは、長期治療でのNSAIDに/非応答性を低下しない28、29。NSAIDジクロフェナクが効果を示さなかった状況において、NSAID無反応バージョンのMIAモデルにおいて化合物-1が疼痛反応を減少させることができることを示した。これは、化合物-1がOA患者の疼痛治療に有用であり得ることを示唆するNSAIDに応答しない人ラット半月板断裂モデルは、OAの十分に記載モデルである関節破壊及び痛みはの離断によって膝関節の外科的不安定化後に生じる内側側副靱帯および内側半月板31。化合物−1の疼痛効力がMIAモデルに限定されないことを確認するために、我々はそれをラット半月板涙液モデルで試験し、鎮痛効果を見るために複数日の投薬が必要であったが疼痛の減少を示した。外科的モデルは、異なるメカニズムを標的とする化合物による有効性を実証するためのはるかに厳密なモデルです。NSAIDジクロフェナクを使用しても、反復投与後の体重負荷の差は25%しか減少していないため、著しい治療効果を得るためにはいくつかの用量のオートタキシン阻害剤が必要だったのかもしれません。ヒトの膝関節におけるオートタキシンのレベルとOAの重症度との間の良好な相関関係を示す最近の報告があります17。半月板涙液モデルにおいてオートタキシン阻害が軟骨構造の保存を介して疾患修飾効果を有するかどうかを試験することは興味深いであろう。骨折に関連した骨格痛は、新規な鎮痛薬の必要性のもう一つの分野です。NSAIDとアヘン剤は、現在骨折の痛みを管理するために使用されている2つの主要な治療法です33。これらの療法は両方とも、重大な望ましくない副作用をもたらす。骨折の骨切り術モデルを使用して、我々は化合物-1による鎮痛効果を示し、骨折に関連する疼痛を軽減するための代替アプローチとしてオートタキシン阻害の潜在的な有用性を示唆している。NSAIDは骨治癒反応との潜在的な干渉のために骨折痛に対して禁忌であるので34例えば、オートタキシン阻害剤は、骨折に関連する疼痛を治療するためのより安全な代替的アプローチを提供し得る。骨折に関連した疼痛の他のモデルにおけるさらなる研究は、この観察をさらに強化するのに役立つだろう。含むいくつかの異なる疼痛モデルにおいて有効であることが示されている35。オートタキシン阻害剤を使用したLPA生成の阻害もこれらの疼痛状態において治療的利益をもたらすかどうかを試験することは興味深いであろう。オートタキシンが出生後にノックアウトされることができるマウスが最近発生しました、そして、これらの動物は少しの明白な異常なしで正常な表現型を持っています36。様々な病態における痛みの要約すると、我々は強力で選択的で経口的に生物学的に利用可能なオートタキシンの小分子阻害剤を開発し、関節損傷および骨折に関連する疼痛のラットモデルにおけるその有効性を実証した。我々のデータは、OA患者、特にNSAIDに耐えられない患者、およびNSAID療法に部分的に反応する、または反応しない患者の対症療法のための分子の臨床試験の潜在的な機会を示唆している。投稿者の投稿Thirunavukkarasu博士は研究の全データに完全にアクセスでき、データの完全性とデータ分析の正確性に責任を負います。研究の構想とデザイン:Thirunavukkaras、Swearingen、Mitchell、Chambers。化合物の概念、設計および合成:Jones、Pfeifer、Norman。データの取得:Swearingen、Oskins、Lin、Bui。データの分析と解釈:すべての著者。原稿作成と最終承認:すべての作者。Jacou、フランスの従業員です。