目的オートタキシンは、リゾホスファチジルコリン(LPC)から生物活性脂質メディエーターであるリゾホスファチジン酸(LPA)への変換を仲介する分泌型リゾホスホリパーゼです。vivoでLPA産生を阻害し、筋骨格痛の動物モデルにおけるその有効性を決定するためのオートタキシンの新規小分子阻害剤を開発し、特徴付けることであった。設計オートタキシンの作用によってLPCから放出されたコリンの量を測定するLPC共役酵素アッセイを用いて化合物ライブラリーをスクリーニングした。このアッセイからのヒットを血漿アッセイで試験して内因性血漿オートタキシンの阻害を評価し、続いてラットに経口投与したときに血漿LPAレベルを低下させるそれらの能力について試験した。最良の化合物を筋骨格痛の動物モデルにおいて試験した。化合物スクリーニングは、オートタキシン活性の阻害についてナノモルの効力を有する化合物の同定をもたらした。ラットでの研究は、化合物曝露レベルと血漿中のLPAレベルの減少との間の良好な相関関係を実証した。主要分子(化合物-1)は、ラットのヨード酢酸モノナトリウム(MIA)および半月板涙液モデルにおける関節痛の用量依存的減少、および骨切り術モデルにおける骨折痛の減少をもたらした。本発明者らは、オートタキシンの新規小分子阻害剤を同定および特徴付けし、そして筋骨格痛の動物モデルにおけるその有効性を実証した。阻害剤は、ヒトのOAおよび骨折に対する鎮痛剤として役立つ可能性を有する。オートタキシンの阻害は、OA疼痛を治療するための潜在的な新規機序を表す。D活性を有する細胞外酵素であり、その主な基質は脂質リゾホスファチジルコリン(LPC)である。増加を含む様々な効果をもたらすいくつかの下流のシグナル伝達経路の誘導をもたらす。9の欠陥による胚致死表現型を持っています。