高い活性を示したのは26員環をもつ化合物9および28員環をもつ化合物10であり、これらより環員数が大きくても小さくても細胞毒性が低下します。そこで化合物9をリード化合物として最適構造探索を行いました。大環状ヘテロ環の合成と薬理活性評価ーアセタール部位。次に、化合物9の構造活性相関研究を行った(図4)。14)に置き換えても活性に大きな差は見られませんでした。18)に置き換えると活性は低下しました。化合物9に水素化ホウ素ナトリウムを作用させ、ケトン部位を還元した19も活性は低かった。以上から著者らは、これらの部分は変更しないこととしました。フェニル基が導入された22–24は活性が低かったのに対し、ピリジン環やピリミジン環が導入された25–29は高い活性を示しました。3-ピリジル基をもつ26はsyn体とanti体の分離が可能であったため双方の活性が調べられ、syn体がより高い活性を示すことがわかりました。21は脂溶性が低く、細胞膜を透過しなかったために活性が小さかったと考えられます。ヘテロ芳香環をエステル部側鎖に有する25–29が高い活性を示したのは、ヘテロ芳香環に由来する塩基性やp-スタッキング、水素結合によって強く受容体に結合しているからであると著者らは考察しています。環の大きさの効果は定かではないが、環状単量体では活性が低下することから、適切な距離に2つの結合部位があることが重要でありタンパク質同士の相互作用が関与している可能性があります。どのように効いているのか?今回発見した抗がん剤候補化合物9と28を、シスプラチンに耐性のあるがん細胞で活性評価を行ったところ、ともに高い細胞毒性を示しました。これは薬剤耐性のあるがんの新薬として大いに期待できる結果です。作用機序の解明を試みたところ、化合物28ががん細胞の酸素消費速度(OCR)を低下させることがわかりました。このことから、がん細胞に対する細胞毒性はミトコンドリアの機能を阻害することに起因すると考えられます。詳細に調査すると28を投与することによりグルコースの吸収と乳酸の生成が増加することがわかりました。これは28がミトコンドリアのクエン酸回路を過剰に活性化していることが示唆されます。これによりミトコンドリアの機能を阻害し細胞毒性を発揮します。化合物28はミトコンドリアの遺伝子の一部の発現を抑制する効果をもつこともわかりました。最後に今回、著者らは自らが開発した合成法を用いて抗がん剤の新薬候補化合物を発見しました。薬になるかならないかの議論は別としてゼロからのリード化合物の探索はなかなか大変であったと推測されます。新規合成法により新規化合物をつくることができれば、このような「おまけ」がついてくる、さらに理想的な話ですが「おまけ」が主役に化けるようなことがあります。いくつかの「世界を変えた分子」は実はここからスタートしているものも多いのも忘れず研究したいですね。最新の記事bona愛知で化学を教えています。2020年1月号がオンライン公開されました。(2021卒)―ぶれずに価値創造。その5Tshozoです。TweetsケムステFacebookケムステFacebookChem-Station(略称:ケムステ)はウェブに混在する化学情報を集約し、それを整理、提供する、国内最大の化学ポータルサイトです。名超の有志スタッフを擁する体制で運営しています。