本新学術領域の目的は「上皮管腔組織の形成・維持と破綻の分子機構を明らかにする」ことである。間質へ肥厚し伸長と分岐を繰り返した後に極性化して管腔構造を構築する形式」と「極性化上皮細胞が内腔を有したまま伸長し分岐する形式」といった二つの異なった形式によって形成されると考えられる。ところが、それら上皮管腔組織を構成する個々の上皮細胞を見てみると、それらの分化・成熟の機序には類似点が多いことがわかる。どちらの形式であっても上皮管腔組織が形作られるためには、まず、組織幹細胞から上皮細胞が分化し、それらが機能的かつ形態的に成熟する必要がある。そこで本研究では、二種類の管腔形成における共通の分子基盤と相違を理解するために、管腔組織を形成する上皮細胞の供給源である組織幹細胞に着目し、その維持や上皮細胞への分化決定を制御する分子機構を明らかにする。正常もしくは異常な組織幹細胞から分化した上皮細胞をもとに生体外で管腔形成を誘導する方法を開発し、組織幹細胞から三次元の立体構造をもった管腔組織を構築する。本研究では、発生段階の肝臓の組織幹細胞である肝芽細胞に着目して研究を進める。これまでの解析の結果、肝臓において肝細胞の分化決定や増殖を制御する転写因子とその分子機構を明らかにし、加えて、肝芽細胞の未分化性と分化を制御する転写因子ネットワークやシグナル分子、マイクロRNAの役割を明らかにしつつある。得られた成果を基盤として細胞の分化破綻による組織形成異常や発癌のメカニズム解析にも研究を発展させ、これまで胆管上皮細胞から発生すると考えられていた肝内胆管癌が、実際は肝細胞の分化転換によって生じることを明らかにした。以上の研究成果は、組織幹細胞を用いた再生医療の進展や新しい癌医療技術の開発に貢献することが期待される。遺伝子改変マウスの作製や解析には時間を要しているが、その一方で、肝芽細胞の機能解析ではデータが得られつつあり、また、細胞の分化破綻による組織形成異常や発癌のメカニズム解析にも研究を発展させることができていることから、上皮管腔組織の形成・維持と破綻における組織幹細胞の維持と分化の分子機構の理解に向けておおむね順調に研究が進んでいるといえる。生体内外の解析を通じて多角的に研究を進めながら、他の計画研究や公募研究と協力して研究の発展を目指す。