検索あなたには「このページの編集」を行う権限がありません。このページのソースの閲覧やコピーができます。カテニンは、細胞間接着の必須因子である[[接着分子]][[カドヘリン]]の中の古典的カドヘリンと複合体(カドヘリン・カテニン複合体)を形成するタンパク質の総称である。カドヘリン・カテニン複合体中のカテニンのうち、&alpha;–カテニンは[[細胞骨格]]との連結、&beta;–カテニンはカドヘリンと&alpha;–カテニンとの結合を担っており、どちらもカドヘリンによる細胞接着に必須である。p120–カテニンは[[エンドサイトーシス]]を介してカドヘリンの発現量の調節を行っている。細胞接着とは別の働きとして、&beta;–カテニンは[[Wnt]]/&beta;–カテニンシグナルにおいて重要な役割を果たし、遺伝子発現調節を行う。&alpha;–カテニンも増殖のシグナルを調節する因子として研究が進んでいる。伸長、[[シナプス]]形成などにも重要な働きをしている。カテニンは、古典的カドヘリンの中の[[E-カドヘリン]]との複合体の構成因子の総称である(図1)。E–カドヘリンの抗体を用いた[[wikipedia:ja:免疫沈降反応|免疫沈降反応]]でE–カドヘリンとともに共沈してくる分子量102kDa、88kDa、80kDaのタンパクがとれ、それぞれを&alpha;–カテニン、&beta;–カテニン、&gamma;–カテニンと命名された。</pubmed></ref>。junction)の形成に必須な接着分子であり、カテニンはカドヘリンと細胞骨格アクチンフィラメントとの結を担うものと予想され、ラテン語のcatena(chain)からカテニン(catenin)と命名されたという背景があり、カテニンの機能解析は、主に細胞間接着に着目して進められてきた。</pubmed></ref>。&beta;–カテニンとp120-カテニンとに相当する分子は、上述した小沢らによるカテニン分子群の発見とは独立してほぼ同時に異なる研究者による異なる研究の中からも発見された。[[ショウジョウバエ]]の[[アルマジロ]]遺伝子は胚の[[体節]]形成に異常を示す変異体のスクリーニングから発見され、[[Wntシグナル]]伝達系の[[転写制御因子]]として核内においても機能することが知られていた。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。しての重要性が示されている(図2)。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。このようにカテニン分子は細胞間接着という共通の機能を担う一方で、分子としての性質は多様であり、その性質が各々のカテニン分子の多機能性を生み出していると考えられている。カテニンの主要な種類には、&alpha;–カテニン、&beta;–カテニン、&gamma;–カテニン(プラコグロビンともいう)、p120/&delta;–カテニンがある。それぞれにサブタイプが存在する。[[扁桃腺]]での発現は検出されていない。|[[中枢神経系]]特異的な発現。|[[心臓]]、[[結合組織]]や脳において特に発現が高い。|全身の多くの組織にて発現あり。[[脂肪組織]]や[[副甲状腺]]、扁桃腺などでは発現は認められていない。|全身の多くの組織にて発現あり。脂肪組織や副甲状腺、扁桃腺などでは発現は認められていない。|全身の多くの組織で発現。[[脾臓]]や[[臍帯]]などでは発現が認められていない。|脳組織に特異的な発現。tag)を用いて調べた。mRNA相対発現量のプロファイルにおいてゼロと報告されているもののみについて発現がみとめられないと記載した。脊椎動物においては、[[&alpha;E–カテニン]]、[[&alpha;N–カテニン]]、[[&alpha;T–カテニン]]がこのグループに属する。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。N末に位置するVH1でβ-カテニン、VH3でアクチン線維と結合する。VH2には、ビンキュリンや[[アファディン]]といった他のアクチン結合タンパク質との結合、加えてビンキュリンの結合阻害領域も存在し、VH2の構造変化がVH2におけるタンパク質結合の制御に重要であると示唆されている。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。全長の構造が理解できれば、&alpha;–カテニン分子全体としての構造変化の制御についての理解がより進むと期待される。カテニンの発現は、多くの組織で認められるものと組織特異的なものとがあり(表)、細胞レベルでは通常、カドヘリンと同様の分布を示す。</pubmed></ref>。&alpha;E–カテニンは、[[wikipedia:ja:扁桃腺|扁桃腺]]での発現は認められていないが、体全身にわたる多くの組織に発現している。&alpha;N–カテニンは[[中枢神経系]]には特異的に発現している。</pubmed></ref>。&alpha;T–カテニンは[[wj:心臓|心臓]]だけでなく[[wj:結合組織|結合組織]]や脳において高い発現が示されている。細胞レベルでは&alpha;–カテニンは、細胞質タンパク質として存在するが、主には膜タンパク質であるカドヘリンと細胞質タンパク質&beta;–カテニンとともに複合体を形成することにより、隣接する細胞に接触している[[細胞膜]]への局在が顕著である。&alpha;–カテニンはカドヘリン接着活性に必須な機能をもつ。</pubmed></ref>。&alpha;–カテニンが発現していなければ、カドヘリンが発現していても、[[接着分子]]としてのカドヘリンは実質的に機能せず、接着結合も形成されない。&alpha;–カテニンは&beta;–カテニンとはN末端で結合し、C末端ではアクチン線維と結合する。</pubmed></ref>において示されている。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。&alpha;E–カテニンは、細胞間接着の機能とは別に、[[細胞増殖]]を負に制御することが知られている。</pubmed></ref>。後述するように中枢神経系では、&alpha;N–カテニンが神経回路形成を担う[[シナプス形成]]や安定性に必要である。</pubmed></ref>。&beta;–カテニンとプラコグロビンがこのグループに属する。ヒトにおいて両者は高い相同性(76%以上の相同性)をもつ。ショウジョウバエのアルマジロとも高い相同性をもつ。&beta;–カテニンの一次構造についてはショウジョウバエのアルマジロで見つかった42アミノ酸残基の繰り返し配列(アルマジロ反復配列)が分子のN末端とC末端以外の大部分を占める。</pubmed></ref>。この反復配列のほぼその全体にカドヘリンの細胞質領域の細胞膜より遠い部分が結合する。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。他にも、アルマジロ反復配列領域では、[[転写因子]]である[[TCF]]/[[LEF]]に結合することで、[[WNT|Wnt]]シグナル伝達における転写制御に、また、[[APC]]、[[Axin]]もその反復配列へ結合することで、&beta;–カテニンの分解に関与している。アルマジロ反復配列よりもN末側の領域と[[GSK3β]]との結合も存在し、&beta;–カテニンの分解促進に重要であると考えられている。プラコグロビンは&beta;–カテニンの機能を相補しうるが、特徴としてそのN末端部分を介して[[デスモソームカドヘリン]]の細胞質部分に結合する。プラコグロビンも&beta;–カテニンと同様にその中央部分にアルマジロ反復配列をもち、その領域は[[デスモプラーキン]]と呼ばれる[[中間径フィラメント]]結合タンパク質との結合サイトをもつ。</pubmed></ref>。&beta;–カテニンは一般的に体全身の多くの組織において発現が認められているが、[[wikipedia:ja:脂肪組織|脂肪組織]]や[[wikipedia:ja:副甲状腺|副甲状腺]]、扁桃腺といって一部の組織では発現が確認されていない。細胞レベルにおいては、&beta;–カテニンは、&alpha;–カテニンと同様、細胞質タンパク質であるため、細胞質に一様な局在も示すが、カドヘリンを介した膜への局在が主である。[[Wnt]]シグナルの活性化状態では、&beta;–カテニンは[[wikipedia:ja:核|核]]への局在が見られるようになる。プラコグロビンも、&beta;–カテニンと同様に多くの組織では発現が確認されているが、[[wikipedia:ja:副腎|副腎]]や、[[wikipedia:ja:唾液腺|唾液腺]]、[[wikipedia:ja:脾臓|脾臓]]、[[wikipedia:ja:臍帯|臍帯]]、[[wikipedia:ja:血管|血管]]といった一部の組織には発現が確認されていない。細胞レベルでは、デスモソームへの局在が顕著である。&beta;–カテニンにはカドヘリン・カテニン複合体中のメンバーとしての細胞間接着への必須な役割と、Wnt/&beta;–カテニンシグナルの転写制御因子としての役割とがある。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。これらは、細胞間接着においてプラコグロビンが&beta;–カテニンの機能を補完する役割を担っており、また&beta;–カテニンの機能は、&alpha;–カテニンをカドヘリンに結合させることであることを示している。細胞接着においてプラコグロビンはデスモソ-ムカドヘリンと細胞骨格の一つである中間径フィラメントの結合タンパク質である[[プラモプラーキン]]の両方と同時に結合し、デスモソームの構造体として機能する。プラコグロビンのC末端領域の欠損した培養細胞では、細胞のラテラル面(極性をもつ細胞の頂端と基底部分の間に位置し、隣り合う細胞膜(ラテラル膜)がなす面)でのデスモソームの融合が見られ、結果としてデスモソームのサイズの増大が起こる。プラコグロビンは、接着結合とデスモソーム間の分子のクロストークの制御に寄与していることが示唆されている。</pubmed></ref>。&beta;–カテニンは、発生における遺伝子発現の制御にも重要な役割がある。Wntシグナルがない状態では、細胞質の&beta;–カテニン(カドヘリン・カテニン複合体中のものとは別である)はGSK3&beta;によりリン酸化され、それを標的とした[[ユビキチン化]]により、[[プロテアソーム]]によるタンパク質分解をうけることで、その量が低く保たれている。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。プラコグロビンも先に挙げたTCF/LEFと結合でき、核内への局在がみられる状況では、Wnt/&beta;–カテニンシグナル伝達の抑制が同時にみられていることから、実際にはプラコグロビンは&beta;–カテニンと相互排他的にTCF/LEFへ結合しうり、その結果としてWnt/&beta;–カテニンシグナル伝達の制御を実現していると解釈できる。p120–カテニンと&delta;–カテニンがこのグループに属する(p120–カテニンファミリーにはその他複数のタンパク質があるが、ここでは比較的研究歴史の長い2つのカテニンについてのみ紹介する。</pubmed></ref>を参照していただきたい。</pubmed></ref>。p120–カテニンのアルマジロ反復配列に隣接するN末端側の領域は、[[スレオニン]]残基のリン酸化サイトが複数存在している。そのさらに隣に位置するN末端には[[コイルドコイル]]配列が存在している。加えて、&delta;–カテニンは、そのC末端に[[PDZドメインタンパク質]]との結合領域を有す。</pubmed></ref>。p120–カテニンは、多くの組織において強い発現が認められるが、他のカテニンと同様に扁桃腺や臍帯での発現は検出されていない。&delta;–カテニンは、神経系での強い発現が特徴である。[[wikipedia:ja:上皮細胞|上皮細胞]]では、p120–カテニンは接着結合を含む、隣接する細胞に接触している細胞膜に濃縮する。&delta;–カテニンは、成熟した[[樹状突起]]のシナプスに強く観察されるが、脳組織の中でもその発現度合いは異なる。[[大脳皮質]]や、[[海馬]]、[[嗅球]]では強く発現するが、[[小脳]]や[[視床]]の発現はやや落ちる傾向がみられている。抑制し、細胞膜上のカドヘリン量を維持する。p120–カテニンの[[チロシンリン酸化]]はp120–カテニンのカドヘリンとの結合解除に寄与する。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。p120–カテニンは細胞膜直下の[[アクチン]]線維動態も制御している。name=ref27><pubmed>17194753</pubmed></ref>。name=ref27><pubmed>17194753</pubmed></ref>が、先に述べたように、p120–カテニンのリン酸化の増加がカドヘリンの接着活性の低下に働くことを考えあわせると、p120–カテニンのリン酸化の制御は細胞接着と細胞運動の適切な均衡をとるという機構の一つになると考えられる。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。[[マウス]]の脳組織における[[免疫沈降]]実験から、&delta;–カテニンはN–カドヘリンと&beta;–カテニンと結合することが確認され、樹状突起のシナプスに強く観察される。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。シナプス後細胞では、[[グルタミン酸受容体結合タンパク質]][[GRIP]]やシナプス後肥厚部分に局在化する[[PDS-95]]との結合が報告されているが、成熟したシナプスにおいてのみ&delta;–カテニンはそれらと局在化する。一方で、シナプスの形成初期では、&delta;–カテニンの代わりにp120–カテニンがシナプス構造部分に局在する。</pubmed></ref>。神経発生時には、神経管の[[脳室]]側で未分化細胞が分裂し、表層方向へと移動し、適材適所に細胞が多種のニューロンへと分化し、その種類ごとに住みわけるように脳室面から表層方向に層構造を形成する。ニューロンはネットワークを形成し、神経活動を伝達する。</pubmed></ref>。中枢神経系の幹/前駆細胞特異的に&alpha;E–カテニンを欠失させると、細胞間接着が形成できず、さらに[[細胞極性]]がなくなる。加えて、細胞数の増加、[[細胞周期]]の短縮、[[アポトーシス]]の減少がみられ、最終的な[[大脳皮質]]の厚みや大きさが増す。このノックアウト細胞では、[[大脳皮質の発生]]過程において細胞増殖を促進する[[ソニックヘッジホッグ]]シグナル伝達経路が強く活性化している。ノックアウト細胞では、細胞接着の崩壊により細胞密度を物理的に感知できなくなり、細胞は低密度であると感じ続け、ヘッジホックシグナル伝達の活性化を介して細胞増殖を促進し、細胞数の増加そして大脳皮質の過形成へとつながると解釈される。正常な場合は、&alpha;E–カテニンは発生過程における細胞増殖に関わるシグナル伝達と細胞間接着の制御とをうまく連動させることで、発生時期の大脳皮質の大きさを調節していると示唆される。</pubmed></ref>。[[ゼブラフィッシュ]]の中脳では、Wnt/&beta;–カテニンシグナル伝達系が[[中脳視蓋]]のサイズの制御に寄与していることが示されている。[[LEF]]による転写が活性化すると、中脳領域での神経前駆細胞の増殖が促進する。</pubmed></ref>。成体の海馬にも、[[神経幹細胞]]が存在しており、自己複製する一方で、神経細胞などへ分化することで新たな神経細胞となる。</pubmed></ref>。海馬の神経幹細胞では、幹細胞から神経細胞への分化を決定する遺伝子の発現を制御するDNA配列があり、[[転写因子]][[Sox2]]がそのDNA配列を認識することによりその下流にある遺伝子発現が抑制され、未分化のままを維持できる。隣接する[[アストロサイト]]細胞で産生されたWntにより幹細胞のWnt/&beta;–カテニンシグナル伝達系が活性化すると、&beta;–カテニンが核へ移行し、TCF/LEFとの複合体として、[[Sox2]]の認識配列とオーバーラップした領域に結合するようになる。その結果として、その下流の遺伝子発現が活性化され、神経前駆細胞へと分化が誘導される。[[成長円錐]]の伸長には、その先端でのアクチン分子の重合の力が利用されている。アクチンの重合が有効に成長円錐の伸長に使われるためには、形成されたアクチン線維が細胞外基質と間接的に連結し、基質に対して動かない必要がある。基質に結合する接着分子とアクチン線維との結合を担う分子を[[クラッチ分子]]と呼ぶが(実際にはアクチン線維と接着分子とを強固に結合するのではなく、結合解離を繰り返してアクチン線維は後方へ動くが、そのスピードがアクチン重合よりも遅ければ、成長円錐は伸長できる)、&alpha;N–カテニンは[[クラッチ分子]]として働くという報告がある。</pubmed></ref>。シナプスを介した情報伝達に伴ってスパインの形態変化が見られ、それはシナプス形成やシナプス可塑性に関わると考えられている。スパインを形づくる主要な細胞骨格はアクチン線維であり、そこでのアクチン動態はスパインの運動性や形態を動的に変化させ、複数のアクチン結合タンパク質によってそのアクチン動態が制御されている。&alpha;–カテニンはスパインの安定化に働いている。&alpha;N–カテニン欠損マウスから得られた海馬の[[神経培養細胞]]では、N–カドヘリンや&beta;–カテニンは他のスパインマーカーとともにスパインに局在するが、スパインの形態やその時間変化に異常がみられ、安定的なシナプス構造が維持できない。一方で、&alpha;N–カテニンの過剰発現によって、樹状突起上のスパインの数の増加、さらにはスパインの回転頻度が低下する。</pubmed></ref>。スパインのシナプス周辺領域では、N–カドヘリン・カテニン複合体による接着構造が形成され、シナプスの安定化に寄与していると考えられる。樹状突起と軸索とがシナプスを形成する際、スパインはもともと動的な[[糸状仮足]]様の構造をとっているが、[[軸索]]からの[[活動電位]]が伝わり、[[シナプス後膜]]が興奮性の活動電位を示すようになると、茸型の構造へと変化し、安定化する。逆に、[[ナトリウムチャネル]]を阻害することで、[[活動電位]]を阻害すると、スパインは安定的な構造から動的な糸状仮足のような構造へと変化する。それと同時に、シナプスから&alpha;N–カテニンが消失する。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。変異型&beta;–カテニンを発現させたマウスの海馬から分離した神経培養細胞では、活性化された[[シナプス前膜]]直下に集積している[[シナプス小胞]]の数の維持に&beta;–カテニンが重要であることが示された。</pubmed></ref>。加えて、細胞接着やWnt/&beta;–カテニンシグナル伝達経路とは別に、&beta;–カテニンの新たなシグナル伝達経路が神経情報伝達において利用されていることが、[[神経初代培養細胞]]の解析から明らかになった。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。22535893</pubmed></ref>。name=ref22><pubmed>15489912</pubmed></ref>。[[wj:染色体|染色体]]上の&delta;–カテニン遺伝子座を含む領域の欠損は、[[精神発達遅滞]]を起こすヒト遺伝病の一つである[[ネコ鳴き症候群]]患者に多くみられ、その後の&delta;–カテニンのノックアウトマウスの解析から、&delta;–カテニンはその症候群でみられる精神発達遅滞との関連が示唆された。そのノックアウトマウスでは、[[視覚]]からの刺激に対する[[視覚野]]の応答に障害がみられ、海馬の[[短期増強]]と[[長期増強]]の異常を示す。このノックアウトマウスの発生期のシナプス形成には異常はみられず、生存可能であるが、10週齢になると、大脳皮質のシナプスの密度の減少やシナプスの維持の欠落が見られるようになる。</pubmed></ref>。[[小頭症]]や[[精神遅滞]]、[[痙攣]]をもつ患者において、&beta;–カテニン遺伝子座のヘテロ欠損変異が見つかっている。</pubmed></ref>。[[肺]]や[[卵巣]]、[[前立腺]]におけるがん細胞では、&alpha;-カテニン遺伝子の変異が見つかっている。[[皮膚]]由来の[[wj:扁平上皮|扁平上皮]]組織の悪性腫瘍の患者の半数以上(40検体のうち33検体)では&alpha;-カテニンに対する[[抗体染色]]が減少もしくは消失することが報告されている。加えて、&alpha;-カテニンが発現していない表皮組織の細胞は高い運動性を示したり、移植した状況下では&alpha;-カテニンが発現していないと、それらの細胞では扁平上皮組織の悪性腫瘍細胞と類似した現象として捉えられている[[wj:上皮間葉転換|上皮間葉転換]]が起こっていしまうことも報告されている。第5染色体の欠損をもつ[[wj:骨髄性白血病|骨髄性白血病]]患者からの細胞[[wj:HL–60|HL–60]]の解析から、&alpha;E–カテニン遺伝子座の[[メチル化]]と[[ヒストン脱アセチル化]]により、その発現が抑制されないままになることがみられている。この&alpha;E–カテニンの発現が維持されたままの細胞では、細胞増殖の低下やアポトーシスによる細胞死が見られている。[[wikipedia:ja:アフリカ系アメリカ人|アフリカ系アメリカ人]]の[[wikipedia:ja:乳がん|乳がん]]患者においても&alpha;E–カテニン遺伝子の中に変異が見つかっている。[[wj:家族性大腸がん|家族性大腸がん]]の原因遺伝子である[[がん抑制遺伝子]][[APC]]は、&beta;-カテニンの分解に関わる。それゆえ、大腸がんの細胞では、APCの変異とともに、&beta;-カテニンの分解経路の阻害されており、その結果&beta;-カテニン遺伝子カテニンの核内局在の増加が観察されている。後述するように、&beta;-カテニンのリン酸化とがん化が相関していることを合わせると、&beta;-カテニンの分解の制御の乱れががん化を引き起こすと考えられている。</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:結腸直腸ガン|結腸直腸ガン]]や[[wikipedia:ja:悪性黒色腫|悪性黒色腫]]などの患者の組織では&beta;–カテニンの遺伝子座にいくつかの異なる変異が見つかっている。これらの変異は、[[APC]]やGSK3&beta;による&beta;–カテニンのリン酸化を介した&beta;–カテニン/LEFによる遺伝子発現の制御不全を引き起こし、細胞の異常な増殖、つまりはがん化へと繋がっているのではないかと推察されている。</pubmed></ref>。ヒトのプラコグロビン遺伝子、JUPの変異は、アミノ酸残基の挿入や欠損といった異なる様式の変異がいくつかの疾患患者で発見された。その一つは、[[wikipedia:ja:掌蹠角皮症|掌蹠角皮症]]患者において、JUP遺伝子内でアミノ酸残基の欠損によるフレームシフトが起こっており、そのタンパク質として完成することができていないことが、[[ウェスタンブロット]]により示されている。催[[wikipedia:ja:不整脈|不整脈]]性の右室[[wj:心筋症|心筋症]](皮膚への異常は伴わない)を患った人を含むドイツ人の家族において、プラコグロビン遺伝子の変異が見つけられた。その変異は、プラコグロビンのN末端から39番目の場所に余計に[[セリン]]残基が挿入されているものだと予想され、さらにこの変異がある病理組織の[[電子顕微鏡]]像では、[[デスモソーム]]のサイズや数の減少が見つかった。プラコグロビン遺伝子内の挿入変異により、デスモソームの構造の制御がうまくいっていない可能性が示唆された他、Wntシグナルを介した経路の制御を阻害している可能性などが他のいくつかの研究結果をもって議論されている。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。